机器学习驱动的DNA代谢基因标志物发现：前列腺癌精准治疗新策略

本研究针对前列腺癌（PC）的异质性及30%术后生化复发（BCR）难题，通过整合多组学数据（TCGA/GEO队列）和机器学习算法（CoxBoost/SuperPC），发现21个DNA代谢关键基因（如POLD2、RAD9A）构建预后模型（C-index=0.706），揭示免疫活性亚型（C1）的耐药机制及靶向治疗敏感性。成果为PC的免疫分型、药物响应预测及个性化治疗提供新靶点。

　　

论文解读

前列腺癌治疗的困局与突破契机
前列腺癌（PC）作为男性高发恶性肿瘤，术后生化复发率（BCR）高达30%，其根源在于肿瘤异质性及缺乏精准预后工具。传统疗法（手术/化疗/放疗）难以应对DNA代谢紊乱驱动的肿瘤演进，而DNA修复基因（如RAD9A、MSH6）与免疫微环境的相互作用机制尚不明确。这一盲点正是德黑兰医科大学伊斯兰阿扎德大学（Tehran Medical Sciences, Islamic Azad University）团队的核心攻关方向。

多维度技术联用的创新策略
研究人员整合四大关键技术：

1. 多队列基因组挖掘：利用TCGA及4个GEO数据集（GSE55945等），通过edgeR算法筛选536个差异表达基因（DEGs），聚焦DNA代谢通路（FDR_<0.01，|log₂FC|>1.5）；
2. 网络生物学解析：结合WGCNA、PPI互作网络（STRING数据库）及富集分析（GO/KEGG），锁定DNA修复、端粒维持等关键通路；
3. 机器学习预后建模：采用101种算法组合（含CoxBoost/随机森林），以留一交叉验证构建21基因标志物模型；
4. 单细胞验证：基于scRNA-seq（GSE168826）在细胞分辨率验证基因表达异质性。

分层结果的突破性发现

1. DNA代谢基因驱动免疫分型

共识聚类将PC分为两亚型：

• C1亚型（免疫热肿瘤）：高表达POLD2、REV3L等基因，伴随显著免疫浸润（ESTIMATE评分↑）、基质活性增强及不良预后（HR=2.3）。
  
  
• C2亚型（免疫冷肿瘤）：低免疫活性，生存期较长。

关键证据：C1组拷贝数变异（CNV）频率显著升高（P<0.01），且Gleason评分、pT分期更高。

2. 机器学习模型精准分层

CoxBoost-SuperPC联合算法筛选的21基因标志物（含RAD9A、WRNIP1），在5个独立队列中均显示高预测力（平均C-index=0.706）。风险评分可有效区分患者：

• 高风险组：BCR风险增加3.1倍，对抗PD-L1治疗响应率低（12% vs 21%）；
• 低风险组：对紫杉醇/甲氨蝶呤敏感性更高。
  
  

3. 单细胞分辨率验证靶点

scRNA-seq证实PC细胞中DNA代谢基因普遍上调：

• POLD2、RAD9A在恶性上皮细胞表达量较正常组织提升2.8倍；
• MSH6、WRNIP1富集于EMT（上皮间质转化）活跃细胞群。
  
  

结论与临床转化价值
本研究首次建立DNA代谢基因-免疫微环境调控轴的理论模型：

1. 机制层面：阐明POLD2/RAD9A等基因通过同源重组修复（HRR）、端粒维持促进PC进展，并诱导免疫抑制微环境；
2. 诊疗工具：21基因标志物模型可动态预测BCR风险及药物响应（如PARP抑制剂对C1亚型有效）；
3. 治疗策略：提出"免疫热肿瘤→靶向DNA修复"、"免疫冷肿瘤→化疗/免疫激活"的精准干预路径。

研究成果发表于《Scientific Reports》，为PC的分子分型、靶向治疗及免疫联合方案提供全新路线图。