雌激素撤退、慢性束缚应激与母鼠分离三种产后抑郁模型比较研究及其GPR30+星形胶质细胞机制

为解决产后抑郁(PPD)动物模型选择缺乏标准的问题，南京医科大学团队通过对比雌激素撤退(EW)、慢性束缚应激(CRS)和母鼠分离(MS)三种模型，发现CRS模型能更显著降低蔗糖偏好(SPT)、延长悬尾不动时间(TST)，并伴随海马区GPR30表达下降及星形胶质细胞形态简化，为PPD机制研究提供了最优模型选择依据。

　　

产后抑郁症(PPD)作为围产期高发的精神障碍，不仅导致20%的产后死亡，更可能引发母婴伤害风险。然而，其发病机制复杂，涉及激素波动、神经炎症等多重因素，使得动物模型成为研究关键。目前常用的雌激素撤退(EW)、慢性束缚应激(CRS)和母鼠分离(MS)三种模型各具特点，但缺乏系统比较。更棘手的是，G蛋白偶联雌激素受体(GPR30)在PPD中的作用存在争议——这个既能介导雌激素快速非基因组效应，又高度表达于海马星形胶质细胞的特殊受体，是否在不同模型中表现一致？这直接关系到PPD治疗靶点的选择。

南京医科大学的研究团队通过创新性对比实验揭开了谜底。他们发现，CRS模型不仅能最显著地模拟临床PPD核心症状——蔗糖偏好(SPT)降低53%、悬尾试验(TST)不动时间延长2.3倍，还同步出现外周血雌二醇骤降、海马GPR30表达量减少42%等特征性改变。更引人注目的是，通过高分辨率显微镜观察到CRS组海马CA1区GPR30⁺星形胶质细胞不仅数量减少31%，其复杂的胞突分支也显著简化，这种结构改变可能直接影响神经递质循环。相比之下，EW模型虽能模拟激素波动但行为学变化较弱，MS模型则完全未引起GPR30表达改变。这项发表于《Phytochemistry Letters》的研究，首次从受体-胶质细胞-神经网络多维度验证了CRS模型的优越性。

研究采用三大关键技术：行为学组合测试(SPT、OFT、EPM、FST、TST)、酶联免疫法检测血清生殖激素(雌二醇、孕酮、催乳素)、以及Western blot结合免疫荧光定量海马GPR30表达与星形胶质细胞形态。所有实验均采用6-8周龄C57BL/6J小鼠，严格设置基线对照。

结果部分揭示三大发现：

1. 模型有效性对比：仅EW和CRS组出现SPT显著降低(EW: P<0.0001; CRS: P=0.0006)和TST不动时间延长(均P<0.0001)，MS组无统计学差异。
2. 激素变化特征：三种模型均显示雌二醇下降，但孕酮降低和催乳素升高仅见于CRS/MS组。
3. GPR30机制差异：EW和CRS组海马GPR30蛋白表达分别减少37%和45%，且CRS组GPR30⁺星形胶质细胞复杂度(通过Sholl分析)降低最显著。

讨论部分指出，CRS模型之所以更接近临床PPD，在于其同时模拟了妊娠期应激(孕酮波动)和产后角色转换(通过束缚模拟育儿压力)双重病理过程。GPR30⁺星形胶质细胞的形态学异常，可能是PPD中"突触修剪失衡-情绪环路失调"的关键环节。该研究不仅为PPD机制研究确立了黄金标准模型，更提示靶向GPR30的星形胶质细胞调控可能成为新型抗抑郁策略。正如通讯作者Shanwu Feng强调："这项发现将推动PPD研究从单纯的神经元中心论，转向神经元-胶质细胞双重调控的新范式。"