综述：高脂饮食对下丘脑内侧基底区胶质细胞的适应性改变及其对代谢调控的影响

这篇综述系统阐述了高脂饮食（HFD）通过血脑屏障转运脂肪酸（FAs）的机制，重点揭示了下丘脑内侧基底区（MBH）的胶质细胞（尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞）在HFD诱导的神经炎症、代谢紊乱和肥胖中的作用。作者详细分析了胶质细胞对FAs的摄取、β-氧化和酮体生成等代谢途径的适应性改变，及其通过IKKβ/NF-κB、TLR4等通路影响POMC/AgRP神经元活性的机制，为理解饮食相关肥胖的神经调控提供了新视角。

　　

胶质细胞对高脂饮食的适应性改变

现代社会中，肥胖已成为全球性健康危机。高脂高糖饮食（HFHS）的过度摄入通过改变下丘脑内侧基底区（MBH）的胶质细胞功能，引发神经炎症和代谢紊乱。MBH作为能量平衡的中枢调控区域，其胶质细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）在感知循环脂肪酸（FAs）和调节神经元活动中扮演关键角色。

脂肪酸的脑内运输与代谢

膳食脂肪经肠道吸收后，以游离脂肪酸（FAs）或甘油三酯形式进入循环系统。长链FAs通过脂肪酸转运蛋白（FATPs）和血脑屏障（BBB）内皮细胞的特异性转运机制进入脑实质，而短链FAs可直接扩散。MBH因其靠近通透性较高的正中隆起，能快速感知外周代谢信号。星形胶质细胞是脑内FAs氧化的主要场所，通过β-氧化生成乙酰辅酶A，并在过量时转化为酮体（如β-羟基丁酸，β-OHB）。

小胶质细胞的炎症反应

小胶质细胞作为脑内免疫哨兵，在HFD暴露后迅速激活。饱和FAs（如棕榈酸）通过Toll样受体4（TLR4）触发IKKβ/NF-κB通路，促进促炎因子（TNF-α、IL-6）释放。短期HFD即可引起小胶质细胞形态改变（胞体增大、分支增多），而长期暴露导致外周髓系细胞浸润。小胶质细胞特异性敲除IKKβ可减轻HFD诱导的代谢异常，而A20（NF-κB抑制蛋白）缺失则加剧炎症和肥胖表型。

值得注意的是，小胶质细胞通过分泌TNF-α直接影响神经元功能。在急性期，TNF-α可增强POMC神经元兴奋性；但慢性炎症导致突触修剪异常，抑制POMC神经元活性并促进AgRP神经元活化。此外，小胶质细胞线粒体分裂蛋白Drp1的缺失会改善糖耐量，提示代谢重编程在炎症调控中的作用。

星形胶质细胞的代谢重构

星形胶质细胞对HFD的响应呈现双相性：急性期通过酮体生成（β-OHB）抑制食欲，而慢性期则因持续炎症导致神经元功能损伤。HFD喂养24小时内，MBH星形胶质细胞即出现胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达上调，伴随突起延伸。这种早期反应可能具有保护性，因为抑制NF-κB信号会削弱急性HFD的厌食效应。

长期HFD通过以下机制破坏星形胶质细胞功能：

1. 脂质代谢紊乱：FAs过度氧化导致活性氧（ROS）积累，诱发内质网应激；
2. 神经递质调控异常：IKKβ持续激活增加细胞外GABA水平，促进摄食；
3. 激素敏感性改变：瘦素受体（LepR）和胰岛素受体表达失调，加剧中枢抵抗。

星形胶质细胞衍生的胶质递质（如ACBP/ODN、腺苷）也参与代谢调控。例如，ACBP缺失小鼠表现出POMC神经元活性降低和肥胖倾向，而腺苷通过A1受体抑制AgRP神经元。

胶质细胞与神经元的交互作用

MBH胶质细胞通过物理覆盖和化学信号双向调控神经元活动。慢性HFD导致星形胶质细胞突起包裹POMC神经元胞体，减少兴奋性突触输入；而小胶质细胞介导的突触修剪进一步削弱瘦素信号传导。此外，星形胶质细胞Ca²⁺信号异常会改变PVH神经元放电频率，影响全身葡萄糖稳态。

治疗展望

靶向胶质细胞炎症（如IKKβ抑制剂）或代谢通路（如酮体生成酶调控）可能成为对抗肥胖的新策略。未来研究需解决以下问题：

1. 胶质细胞亚型在HFD响应中的异质性；
2. 物种差异（大鼠vs小鼠）对代谢调控的影响；
3. 开发更精准的时空特异性基因编辑工具。

总之，MBH胶质细胞是饮食-脑-代谢轴的核心媒介，其多重适应性改变为理解肥胖的神经机制提供了全新视角。