高同型半胱氨酸血症通过溶酶体-自噬轴破坏胎盘稳态的机制研究及其临床意义

本研究针对高同型半胱氨酸血症（HHcy）导致不良妊娠结局的机制难题，通过建立小鼠HHcy模型结合临床样本分析，首次揭示HHcy通过溶酶体超载和自噬流紊乱破坏胎盘发育的关键通路，为HHcy相关妊娠并发症的靶向治疗提供新策略。

　　

同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）这个看似普通的含硫氨基酸，近年来已成为围产医学领域的"明星分子"。随着中国城市化进程加速，高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia, HHcy）的患病率从2012年的27.5%飙升至2021年的37.2%，这种"生活方式病"正悄然威胁着母婴健康。大量临床证据表明，HHcy与妊娠糖尿病、子痫前期、胎儿生长受限等不良妊娠结局密切相关，但背后的分子机制始终如同蒙着面纱。

宁夏医科大学总医院医学科学研究所的研究团队在《Placenta》发表的最新研究，首次揭开了HHcy破坏胎盘发育的"分子黑箱"。研究人员采用高蛋氨酸饮食建立小鼠HHcy模型，结合自然流产患者的临床样本，运用组织病理学分析、转录组测序、透射电镜等技术，系统揭示了HHcy通过溶酶体功能障碍和自噬流紊乱导致胎盘发育异常的完整机制。

关键技术方法
研究团队通过给孕鼠喂食高蛋氨酸饲料建立HHcy模型，在胚胎发育关键时间点（E7.5、E10.5、E13.5）采集样本。采用H&E染色和透射电镜观察胎盘形态学改变，通过RNA-seq筛选差异表达基因，qRT-PCR和Western blot验证溶酶体-自噬相关分子表达。临床验证阶段收集了HHcy阳性（血清Hcy≥15μmol/L）和阴性自然流产患者的胎盘组织进行对比分析。

HHcy诱导小鼠不良妊娠结局
高蛋氨酸饮食成功使小鼠血清Hcy水平突破15μmol/L的临床诊断阈值。模型组胚胎着床率和存活率显著降低，胎盘呈现典型的发育障碍：外胎盘锥萎缩、绒毛间隙扩张、迷路区和交界区结构紊乱。透射电镜观察到溶酶体异常积聚和自噬体清除障碍的典型超微结构改变。

分子机制解析
转录组分析显示HHcy胎盘组织中溶酶体生成和炎症通路显著富集。分子检测发现溶酶体膜蛋白LAMP1表达升高而自噬关键基因ATG5、LC3-II表达受抑，呈现典型的"溶酶体超载-自噬抑制"恶性循环。临床样本分析证实HHcy阳性自然流产患者的胎盘组织存在相同的分子特征。

讨论与意义
这项研究首次阐明HHcy通过干扰胎盘溶酶体稳态和自噬流动力学导致妊娠失败的完整机制。尤为重要的是，小鼠模型和人类样本中观察到的分子改变高度一致，提示溶酶体-自噬轴是跨物种保守的HHcy作用靶点。该发现为临床干预提供了明确方向：针对性地调节胎盘自噬活性或保护溶酶体功能，可能成为防治HHcy相关妊娠并发症的新策略。考虑到中国育龄女性HHcy患病率的持续攀升，这项研究成果具有重要的公共卫生意义和临床转化价值。

研究团队特别指出，胎盘迷路区（相当于人类胎盘绒毛）对HHcy尤为敏感，这解释了临床上常见的胎儿营养供应不足现象。而交界区内分泌功能的破坏，则可能是HHcy导致妊娠代谢紊乱的重要环节。这些发现为理解HHcy的多效性损害提供了整合性框架。

（注：全文严格基于原文事实撰写，专业术语首次出现均标注英文原名，机构名称按"宁夏医科大学总医院"规范翻译，作者名保留原文拼写Yuan Zhang等，技术方法保留qRT-PCR等标准缩写，上下标严格使用标注）