基于葫芦脲包合作用的广谱超分子宿主CB[8]-PEG逆转神经肌肉阻滞的机制与临床潜力研究

针对临床常用神经肌肉阻滞剂(NMBAs)残留导致的术后并发症风险，清华大学团队设计开发了PEG修饰的水溶性葫芦脲衍生物CB[8]-PEG。该研究通过核磁共振(NMR)和等温滴定量热法(ITC)证实其对维库溴铵(Vec)、罗库溴铵(Roc)等氨基甾体NMBAs具有105-106 M-1的高结合力，动物实验显示其可缩短93.7%的神经功能恢复时间，且无心电图(ECG)异常、凝血功能障碍等不良反应，为开发更安全的广谱逆转剂提供了新思路。

　　

在全身麻醉手术中，神经肌肉阻滞剂(NMBAs)的使用犹如一把"双刃剑"——虽然能提供理想的肌肉松弛效果便于气管插管，但残留的阻滞作用可能导致术后呼吸衰竭等严重并发症。传统逆转剂如舒更葡糖(sugammadex)虽能特异性结合罗库溴铵(Roc)和维库溴铵(Vec)，却存在引发心动过缓、QT间期延长、凝血功能障碍等风险，FDA甚至对其肾损伤风险发出警告。更棘手的是，现有药物对潘库溴铵(Pan)等常用氨基甾体NMBAs无效，临床亟需兼具广谱性和安全性的新型逆转剂。

清华大学的研究团队将目光投向了葫芦脲8这一具有大疏水空腔的超分子宿主。通过巧妙的聚乙二醇(PEG)修饰策略，他们成功解决了CB[8]水溶性差(<1×10^-5 M)的瓶颈问题，开发出水溶性衍生物CB[8]-PEG。这项发表于《Precision Medicine and Engineering》的研究，综合运用核磁共振波谱(2D NOESY/COSY)、等温滴定量热法(ITC)等技术证实了其分子机制，并通过C57BL/6J小鼠和新西兰兔模型系统评估了体内效果。

关键技术方面，研究人员首先通过(NH₄)₂S₂O₈氧化和点击化学反应合成CB[8]-PEG；采用ITC测定其与Vec/Roc/Pan的结合常数；建立小鼠急性肾损伤(AKI)模型评估安全性；通过旋转棒实验、开放场地测试等行为学方法，以及兔模型的TOF-Watch监测仪量化神经肌肉功能恢复时间。

研究结果揭示三大突破：

1. 安全性优势：在1000 mg/kg剂量下，sugammadex导致小鼠心率下降(18.3%)、QTc间期延长(26.5%)，而1600 mg/kg的CB[8]-PEG组无显著变化。凝血功能(APTT/PT)和肾功能(尿素/CREA)指标也证实其更好的生物相容性。
2. 超强结合力：ITC显示CB[8]与Vec的结合常数达(3.59±0.452)×10⁶ M^-1，对Roc和Pan也保持10⁵数量级，NMR证实其通过包合甾体骨架形成"哑铃形"复合物。
3. 卓越的逆转效能：小鼠模型中，CB[8]-PEG使Roc诱导的恢复时间缩短93.7%；兔实验更显示其对Pan的逆转效果——自主呼吸恢复时间从78分钟锐减至4分钟，TOFR>0.9的达标时间缩短62.5%。

这项研究开创性地将超分子化学与临床麻醉学相结合，其意义不仅在于CB[8]-PEG可作为现有sugammadex的安全替代品，更突破了氨基甾体NMBAs的广谱逆转难题。特别是对传统逆转剂无效的Pan，CB[8]-PEG展现出89.8%的恢复时间缩短效果，为复杂手术的麻醉管理提供了新选择。研究者特别指出，PEG修饰带来的长循环效应可能增强药效，这种"宿主-客体"化学的设计思路，也为其他药物解毒剂的开发提供了范式。随着后续临床转化的推进，这种兼具分子精准识别和系统安全性的策略，或将在精准麻醉领域产生深远影响。