双环[3]二茂铁桥联化合物的合成、结构及抗癌活性研究：基于1,1′-双(2-乙酰乙烯基)二茂铁还原偶联的新策略

研究人员通过分子内McMurry反应成功构建了手性双环[3]二茂铁桥联化合物，解决了传统合成方法难以实现α,β-不饱和酮异位偶联的难题。该研究通过X射线衍射和电化学分析揭示了独特的分子结构特性，并发现对羟基苯硼酸酯衍生物(±)-4对PC-3和K-562癌细胞系表现出显著活性（IC50 27.3-31.3 μM），线粒体膜电位实验证实其促凋亡机制，为开发新型抗癌先导化合物提供了重要参考。

　　

在金属有机化学和药物化学的交叉领域，二茂铁衍生物因其独特的电子结构和生物活性备受关注。其中，[n]二茂铁桥联化合物（[n]ferrocenophanes）作为一类具有桥联结构的衍生物，在催化、材料科学和抗肿瘤药物开发中展现出巨大潜力。然而，传统合成方法往往面临反应位点选择性差、产物结构单一等挑战，特别是对于具有复杂环系的双环结构，其可控合成仍存在显著困难。

华沙理工大学（Warsaw University of Technology）的研究团队另辟蹊径，以1,1′-双(2-乙酰乙烯基)二茂铁为原料，通过分子内McMurry还原偶联反应，意外获得了具有双环结构的手性[3]二茂铁桥联化合物。这项突破性工作不仅拓展了二茂铁化学的合成方法论，更为重要的是发现了该类化合物对多种癌细胞系的显著抑制活性，相关成果发表在《Polyhedron》期刊上。

研究人员主要采用低钛试剂介导的McMurry反应构建碳碳键，通过柱层析分离获得三种关键产物：(±)-2a/2b（环戊二烯衍生物）和(±)-3（顺式二醇）。利用单晶X射线衍射解析分子结构，结合循环伏安法研究电化学性质，并采用MTT法评估了其对MCF-7、MDA-MB-231、PC-3和K-562癌细胞系的细胞毒性，最后通过JC-1染色检测线粒体膜电位变化。

2.1 合成与表征
通过优化反应条件，研究人员实现了从1,1′-双(2-乙酰乙烯基)二茂铁到双环[3]二茂铁桥联化合物的高效转化。X射线晶体学分析揭示：(±)-2a和2b的环戊二烯环呈平面构型，而(±)-3的环戊烷环呈现扭曲半椅式构象。值得注意的是，所有产物均表现出约10.5°的二茂环倾斜角，这一特征显著影响其电子传递性质。核磁共振氢谱显示，手性异构体(±)-2a在溶液中呈现八组环戊二烯基质子信号，证实了其刚性结构特性。

2.2 电化学研究
循环伏安测试表明，环戊二烯衍生物2a/2b呈现可逆的Fe^2+/3+氧化还原过程（E_pa=0.537 V），而含氧衍生物(±)-3和(±)-4则表现为准可逆过程。扩散系数测定显示，(±)-4的D_S值（2.89×10^-5 cm²·s^-1）显著高于母体二茂铁，这归因于其对电极表面的特异性吸附作用。这种差异为理解结构-电化学性质关系提供了新视角。

2.3 细胞毒性研究
抗肿瘤评估获得突破性发现：对羟基苯硼酸酯(±)-4对PC-3（前列腺癌）和K-562（慢性髓系白血病）细胞系表现出最优活性，IC₅₀分别为31.3 μM和27.3 μM，且选择性指数（SI）均大于1。线粒体膜电位检测显示，2IC₅₀浓度的(±)-4能诱导99%的癌细胞发生膜电位去极化，显著强于顺铂对照组。这种通过线粒体途径诱导凋亡的机制，与经典ferrociphenols类抗癌剂相似，但具有更简单的结构骨架。

这项研究的意义在于三个方面：首先，开发了通过α,β-不饱和酮非常规位点偶联构建双环[3]二茂铁桥联化合物的新策略；其次，揭示了分子刚性结构对电化学行为的调控规律；最重要的是发现了(±)-4这一具有明确作用机制的抗癌先导化合物。相比已报道的[6]二茂铁桥联化合物，这类结构更简单、合成步骤更少的[3]桥联体系展现出相当的生物活性，为后续结构优化提供了理想模板。研究人员特别指出，硼酸酯基团的引入显著增强了细胞穿透性，这为设计靶向抗癌药物提供了重要启示。

该工作不仅丰富了二茂铁化学的工具箱，更开辟了中环张力体系在生物医学应用的新方向。未来通过系统研究构效关系，有望开发出活性更高、选择性更好的抗癌候选药物。