综述：序列定义聚合物在生物医学中的应用

这篇综述系统阐述了序列定义聚合物（Sequence-defined polymers）在生物医学领域的突破性进展，重点聚焦其精准结构调控如何赋能基因递送（pDNA/mRNA/siRNA）、蛋白质-碳水化合物相互作用（PCI/PPI）抑制、抗感染（细菌/病毒）策略及肿瘤靶向治疗（如ADC药物）。文章通过对比传统合成聚合物与生物大分子（如蛋白质/核酸），揭示了序列控制对提升生物特异性、降低脱靶效应和优化生理稳定性的核心价值，为下一代生物活性材料设计提供了分子蓝图。

　　

序列定义聚合物在生物医学中的应用

摘要

序列定义聚合物凭借其原子级精确的结构调控能力，正在重塑生物医学材料的设计范式。不同于传统合成聚合物的统计性结构，这类材料通过精确编排单体序列，可定制化调控生物相互作用、增强稳定性并优化功能。过去十年间，该领域已从基础研究拓展至基因治疗、抗感染、肿瘤靶向等临床应用场景，展现出跨越合成与生物界限的独特优势。

1. 引言

1.1 生物与合成聚合物的序列控制
自然界中蛋白质、多糖和核酸等生物大分子通过精确序列编码复杂功能（如血红蛋白单氨基酸突变导致镰刀型贫血）。合成化学家借鉴这一策略，开发出寡肽胺（oligo(ethanamino) amides）、拟肽（peptoids）等序列可控体系，用于研究结构-功能关系。值得注意的是，并非所有生物聚合物都具有高序列精确性——如果胶等植物多糖具有天然异质性，而临床常用的PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）虽存在多分散性，却因其可调的降解速率广泛应用于药物缓释系统。

1.2 仿生聚合物
通过化学修饰天然生物聚合物（如PEG化蛋白药物Neulasta^?）或构建完全人工骨架（如β-肽），仿生聚合物在保留生物活性的同时克服了稳定性差、免疫原性高等瓶颈。新一代仿生系统正从单一分子模拟（如糖模拟物）发展为整合多重生物特征的杂交体系，例如同时模拟糖蛋白识别与膜穿透功能的序列定义糖聚物。

2. 生物医学应用

2.1 核苷酸递送
Wagner团队开发的T型寡胺脂质载体通过精确调控阳离子密度（如引入二油酰基）和拓扑结构，实现CRISPR-Cas9/sgRNA复合物的高效递送，基因敲除效率达89%。而离散PEG共聚物作为LNP（脂质纳米粒）稳定剂，可显著降低抗PEG抗体的结合，为mRNA疫苗提供新配方策略。

2.2 凝集素与蛋白质结合
通过固相合成构建的寡糖胺支架，可精确调控甘露糖配体的价态和间距，其与ConA（伴刀豆球蛋白A）的结合亲和力比天然寡糖提高1000倍。针对肿瘤相关半乳糖凝集素-3（gal-3）设计的异质多价糖模拟物，通过协同乳糖与芳香族次级结合基团，实现选择性抑制而避免干扰gal-1的免疫调节功能。

2.3 抗细菌感染
Alabi团队的寡硫醚酰胺（oligoTEA）通过膜破坏机制杀灭MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），其鸟苷端基化版本对细菌膜的亲和力比胺类衍生物高20倍。Hartmann组开发的儿茶酚功能化糖聚物则通过共价"绷带"效应持久阻断大肠杆菌FimH介导的黏附，24小时抑制率提升300%。

2.4 抗病毒策略
磺化序列定义糖聚合物可广谱抑制HPV（人乳头瘤病毒）和SARS-CoV-2，其作用机制模拟宿主细胞表面的硫酸乙酰肝素。Stellacci设计的苯基烷基硫酸盐化合物通过双重作用——低浓度阻断病毒附着，高浓度直接破坏包膜——对EB病毒和H1N1流感均显示纳摩尔级活性。

2.5 肿瘤治疗
Weil设计的双重响应性大环药物（含CPT抗癌药）需同时触发pH敏感硼酸酯和GSH敏感二硫键才会释放，使EGFR阳性肿瘤细胞的摄取量提高5倍。而序列定义抗体偶联药物（ADC）中，寡硫醚酰胺 linker 通过优化亲水性使载药量（DAR）达8，且血浆半衰期延长3倍。

2.6 生物成像
Chen组开发的肽体（peptoid）纳米片在活细胞中形成结晶态DNS（丹磺酰）荧光阵列，其光稳定性超越量子点。Whittaker的¹⁹F MRI示踪剂通过精确控制三氟甲基寡丙烯酸酯的链长（n=7时信噪比最优），实现无背景的深组织成像。

3. 展望

尽管面临规模化生产的挑战，序列定义聚合物在人工细胞构建、AI驱动药物设计等方向展现出变革潜力。未来五年，其临床转化将聚焦于器官选择性递送系统（如肝靶向mRNA载体）和动态响应型"智能"治疗剂（如光控纳米手术刀），最终推动个性化医疗的范式革新。