肠道菌群及其功能产物在产前酒精暴露诱导焦虑样行为中的性别特异性作用机制研究

本研究针对产前酒精暴露(PAE)导致后代焦虑风险增高的临床问题，通过大鼠模型探究了PAE对成年子代焦虑样行为、肠道菌群及短链脂肪酸(SCFAs)的长期影响。研究发现PAE导致开放场测试中焦虑行为增加，并引起性别特异性的菌群改变：雄性中厚壁菌门(Firmicutes)减少而拟杆菌门(Bacteroidota)增加，雌性中Turicibacter菌属增多。SCFAs与焦虑指数的相关性分析揭示了性别差异模式，为理解PAE致焦虑的肠-脑轴机制提供了新视角。

　　

酒精作为明确的致畸原，其孕期暴露会导致后代出现广泛的结构、神经认知和行为异常。临床数据显示，产前酒精暴露(Prenatal Alcohol Exposure, PAE)个体焦虑障碍发生率显著增高，且女性更易感。这种焦虑症状往往在生命早期出现并持续至成年，但目前其潜在机制尚不清楚。近年来，肠道菌群及其代谢产物在情绪调节中的作用备受关注，特别是被称为"第二大脑"的肠-脑轴(Gut-Brain Axis)调控机制。Brock University的研究团队由此切入，通过动物实验探索了PAE是否通过改变肠道菌群及其功能产物短链脂肪酸(SCFAs)来诱发焦虑样行为。

研究人员采用Sprague-Dawley大鼠建立PAE模型，通过开放场测试和明暗箱测试评估焦虑样行为，结合16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成，并利用气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)检测粪便SCFAs水平。为全面评估焦虑表型，创新性地构建了整合多行为指标的"焦虑指数"。

研究结果显示，PAE显著增加了开放场测试中的焦虑样行为，表现为进入中心区域的频率降低、停留时间缩短和潜伏期延长。在明暗箱测试中，对照组表现出明显的性别差异（雄性更焦虑），而PAE削弱了这种差异。通过主成分分析构建的焦虑指数证实，PAE动物的焦虑评分显著高于对照。

在肠道菌群方面，PAE虽未改变α和β多样性，但引起性别特异性菌群改变：雄性PAE大鼠中厚壁菌门(Firmicutes)减少而拟杆菌门(Bacteroidota)增加，Lachnospiraceae NK4A136菌群丰度降低；雌性PAE大鼠则表现为Turicibacter菌属增多。SCFAs分析发现，雄性对照组的焦虑指数与多种SCFAs水平呈正相关，而PAE雌性中较低浓度的丁酸(butyric acid)和戊酸(valeric acid)与较高焦虑评分相关。

这些发现首次揭示了PAE诱导的焦虑样行为与特定肠道菌群改变间的关联。特别值得注意的是，Lachnospiraceae NK4A136作为重要的丁酸生产者，其减少可能导致神经保护性SCFAs水平下降；而Turicibacter的增多可能通过影响5-羟色胺(serotonin)代谢参与焦虑调控。研究还强调了性别因素在肠-脑轴研究中的重要性，为理解PAE致焦虑的机制提供了新视角。

该研究的创新性在于：首次系统评估了PAE对焦虑行为、肠道菌群和SCFAs的长期影响；开发了整合多行为指标的焦虑指数；揭示了性别特异性的菌群-SCFAs-焦虑关联模式。这些发现不仅拓展了对PAE神经行为影响机制的认识，也为开发基于肠道菌群调节的干预策略（如益生菌、SCFAs补充剂）提供了理论依据，对改善PAE个体的心理健康具有重要临床意义。未来研究可进一步探索特定菌株移植或SCFAs干预能否逆转PAE诱导的焦虑样行为，以及这些变化背后的分子和神经机制。