EGFR-CK2α-CLOCK-PRPS1/2信号轴通过乙酰化修饰促进胶质母细胞瘤进展的机制研究

本研究揭示了EGF通过CK2α介导CLOCK S106位点磷酸化(pS106)，破坏生物钟核心复合物CLOCK-BMAL1异二聚化，促使CLOCK核转位并乙酰化磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS1/2)K29位点(K29ac)，从而稳定PRPS1/2蛋白并驱动胶质母细胞瘤(GBM)恶性进展，为靶向生物钟紊乱的肿瘤治疗提供新靶点。

　　

在胶质母细胞瘤(GBM)的恶性进程中，表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)的异常激活与生物钟紊乱存在神秘关联。研究团队发现，EGF能激活蛋白激酶CK2α，后者像精准的分子剪刀般将生物钟核心蛋白CLOCK第106位丝氨酸裁剪上磷酸化标签(pS106)。这个微小却关键的修饰如同拆散了CLOCK与BMAL1这对"时空伴侣"，导致昼夜节律基因表达紊乱。更令人惊讶的是，磷酸化的CLOCK会与核转运蛋白Exportin1结合，像搭乘"分子地铁"般从细胞核转移到细胞质。

在细胞质这个"分子工厂"里，变身后的CLOCK展现出全新功能——它用乙酰基团为磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS1/2)的第29位赖氨酸(K29)戴上"安全帽"(K29ac)，使PRPS1/2逃脱分子伴侣HSC70介导的降解命运。获得"长生不老"能力的PRPS1/2如同被按下加速键，显著促进GBM细胞的增殖和转移。临床数据分析显示，CLOCK pS106、PRPS1/2 K29ac和PRPS1/2的高表达构成恶性程度的三重警报，与肿瘤晚期和患者不良预后密切相关。

这项研究首次描绘出EGFR-CK2α-CLOCK-PRPS1/2这条全新的致癌通路，揭示生物钟蛋白CLOCK通过"时空穿梭"和"角色转换"促进肿瘤发展的双重机制。就像发现时区紊乱与癌细胞"生物钟劫持"的隐秘联系，为开发靶向生物钟-代谢交叉调控的抗GBM策略提供了理论依据。