综述：COVID-19中的病毒性线粒体病

这篇综述揭示了锰（Mn）暴露通过激活cGAS-STING通路介导ROS生成，进而诱发细胞凋亡（apoptosis）和铁死亡（ferroptosis）的神经毒性机制。研究通过体内外实验证实，Mn2+通过上调cGAS/STING/TBK1信号轴，导致氧化应激（ROS/MDA↑、GSH-Px/SOD↓），并调控Bax/Bcl-2、Cytochrome C释放及GPX4/SLC7A11/FSP1/DHODH/ACSL4等关键蛋白表达，为锰相关神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的防治提供了新靶点。

　　

锰暴露激活cGAS-STING通路引发神经毒性的机制

环境锰污染的神经毒性挑战
锰（Mn）作为必需微量元素，在工业应用中大量释放至环境，长期暴露于空气（>0.2 mg/m³）或饮用水（>300 μg/L）可导致认知障碍和运动功能障碍。研究发现，锰在脑组织中的毒性阈值（60.1-158.4 μM）远高于生理浓度（20.0-52.8 μM），其神经毒性机制与cGAS-STING通路异常激活密切相关。

cGAS-STING通路的双刃剑效应
Mn²⁺作为天然免疫调节剂，能增强cGAS对双链DNA（dsDNA）的敏感性，并促进STING与第二信使cGAMP的结合。实验显示，锰处理后的BV2小胶质细胞中cGAS、STING和TBK1蛋白表达显著上调，同时伴随ROS水平升高（DCFH-DA荧光检测）和抗氧化酶活性下降（GSH-Px/SOD降低40%-60%）。透射电镜观察到小鼠海马线粒体出现基质空泡化和嵴断裂，印证了氧化损伤的形态学证据。

ROS介导的细胞死亡双路径
锰暴露通过cGAS-STING通路诱发ROS爆发后，激活两条关键死亡路径：

1. 凋亡路径：Bcl-2家族平衡被打破（Bax/Bcl-2比值增加3.5倍），诱导线粒体膜通透性转换孔（MOMP）开放，促使Cytochrome C释放至胞质。流式细胞术显示200 μmol/L MnCl₂处理组凋亡率达34.7%，而cGAS/STING基因敲除后凋亡率下降至12.3%。
2. 铁死亡路径：铁代谢紊乱（Fe²⁺含量增加2.1倍）导致脂质过氧化，关键调控蛋白呈现"四降一升"特征——GPX4、SLC7A11、FSP1和DHODH表达降低50%-70%，而ACSL4表达增加2.8倍。铁死亡诱导剂Erastin（20 μmol/L）与锰联用可协同加剧此过程。

干预策略的突破性发现
研究团队构建BV2^cGAS?/?和BV2^STING?/?细胞模型，证实基因敲除可使ROS生成减少62%，同时逆转锰诱导的蛋白表达异常。更引人注目的是，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理不仅能降低MDA水平（从8.5降至3.2 nmol/mg prot），还可通过上调FSP1-CoQ10-NAD(P)H轴抑制铁死亡。这些发现为开发靶向cGAS-STING通路的神经保护剂提供了理论依据，特别是对锰中毒相关帕金森综合征的防治具有转化价值。

线粒体稳态的枢纽作用
研究揭示了STING在线粒体中的新功能——其过度激活会导致DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）表达下调，削弱线粒体内膜CoQH₂的抗氧化能力。这解释了锰暴露组海马神经元线粒体膜电位（JC-1检测红/绿荧光比降低67%）显著下降的现象。该发现将先天免疫应答与细胞代谢重编程联系起来，为理解神经退行性疾病的共性机制提供了新视角。