血根碱(SAN)在大鼠体内的毒性机制研究：毒代动力学、氧化应激与肠道菌群失调的整合分析

本研究针对血根碱(SAN)作为植物源农药和兽药使用时毒性机制不明的问题，通过急性/亚急性毒性实验、毒代动力学(TK)分析、氧化应激指标检测及肠道菌群测序，首次揭示SAN通过非线性消除动力学、靶向抑制谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及破坏Firmicutes/Bacteroidetes比例导致多器官损伤的机制，为GHS Category 4毒性物质的生态风险评估提供新依据。

　　

血根碱(SAN)作为博落回(Macleaya cordata)的主要生物碱成分，近年来因其显著的抗菌杀虫活性被广泛应用于农业和畜牧业。然而，这种传统外用有毒植物的活性成分，却频频因误食或食品污染导致中毒事件，甚至引发流行病性水肿。更令人担忧的是，尽管SAN已在中国、美国和欧盟获批作为动物性能改善剂和新型农药使用，其系统性毒性机制特别是对哺乳动物的毒代动力学特征和肠道微生态影响仍存在重大认知空白。

为破解这一难题，来自国内研究机构的研究团队在《Regulatory Toxicology and Pharmacology》发表了一项突破性研究。该研究采用Horn法测定LD₅₀、UPLC-MS/MS进行毒代动力学分析、ELISA检测氧化应激指标，并结合16S rRNA测序技术，首次系统揭示了SAN的跨尺度毒性作用网络。研究特别关注了性别差异、组织蓄积规律以及肠道菌群-宿主互作这一新兴毒性通路。

急性毒性

通过霍恩氏法测定显示，SAN对SD大鼠的急性经口LD₅₀为雄性1000 mg/kg·bw、雌性926 mg/kg·bw，属于GHS 4类中等毒性物质。值得注意的是，雌性大鼠表现出更高的敏感性，这种性别差异为后续机制研究提供了重要线索。

亚急性毒性

1/10-1/100 LD₅₀剂量连续暴露14天引发多器官病理损伤：肺部出血、肝脏脂肪变性和肾小管坏死构成典型的三联征。特别值得关注的是，研究者首次观察到"抗氧化能力反常升高"现象——在GSH-Px活性被显著抑制的同时，总抗氧化能力(T-AOC)却意外上升，提示SAN可能通过干扰特定抗氧化酶引发选择性氧化应激。

毒代动力学

UPLC-MS/MS分析揭示了SAN的非线性动力学特征：剂量依赖性血浆浓度曲线、肝脏/肾脏靶向蓄积倾向，以及显著的性别差异。这种非线性消除模式解释了低剂量长期暴露下可能出现的毒性累积效应，为制定安全用药间隔期提供了关键参数。

肠道菌群失调

16S rRNA测序显示，SAN暴露导致剂量依赖性生态紊乱：高剂量组Firmicutes/Bacteroidetes比值下降，益生菌Lactobacillus显著减少，而条件致病菌Klebsiella和Streptococcus异常增殖。伴随短链脂肪酸(SCFA)谱的改变，这种菌群-代谢双重扰动可能是SAN诱发系统性炎症的重要推手。

讨论部分着重强调了三个创新发现：首先，10 mg/kg的LOEAL（最低可观察效应水平）远低于传统安全阈值，这对制定SAN的ADI（每日允许摄入量）具有警示意义；其次，GSH-Px的特异性抑制与T-AOC的悖论性升高，为理解植物碱类物质的氧化应激机制提供了新视角；最后，肠道菌群-Klebsiella/Streptococcus-炎症轴可能是SAN毒性干预的潜在靶点。

这项研究不仅填补了SAN毒代动力学数据的空白，更通过整合"毒性表现-动力学过程-分子事件-微生态响应"的多维度证据链，为植物源农药的毒性机制研究建立了新范式。研究者特别指出，鉴于SAN在肝肾组织的蓄积倾向和菌群紊乱的持久性，其在畜牧业的长期使用风险需要重新评估。这些发现对指导SAN的合理应用、开发解毒策略以及制定更精准的安全标准具有重要实践价值。