长效毒蕈碱拮抗剂与白三烯受体拮抗剂作为吸入性糖皮质激素联合长效β2激动剂控制不佳哮喘患者的附加治疗：一项随机2期筛选试验的疗效比较

针对ICS/LABA控制不佳的哮喘患者缺乏明确附加治疗选择的问题，研究人员通过多中心随机试验比较了添加LAMA（噻托溴铵）与LTRA（孟鲁司特）的疗效。结果显示LAMA显著改善肺功能（FEV1和PEF），而LTRA在过敏性鼻炎亚组中症状控制更优（ACQ-5改善p=0.002），为个体化治疗提供了循证依据。

　　

哮喘治疗领域长期存在一个临床困境：尽管吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β₂激动剂（LABA）已成为标准疗法，但约30%-50%患者仍面临控制不佳的难题。全球哮喘防治创议（GINA）指南虽建议可追加长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）或白三烯受体拮抗剂（LTRA），但两种策略的优劣始终缺乏头对头比较证据。这种选择困境直接影响临床决策——是优先改善肺功能指标，还是侧重症状控制？尤其对于合并过敏性疾病（如过敏性鼻炎）的特殊人群，更缺乏精准治疗依据。

为解决这一关键问题，浜松医科大学医院（Hamamatsu University Hospital）领衔的多中心团队开展了这项开创性研究。研究人员设计了一项随机、开放标签的2期筛选试验，直接对比噻托溴铵（LAMA代表药物）与孟鲁司特（LTRA代表药物）作为ICS/LABA附加治疗的疗效差异。研究结果发表在《Respiratory Medicine and Research》上，首次通过严格试验设计揭示了两种策略的差异化优势：LAMA在改善客观肺功能参数（如FEV₁和PEF）方面表现突出，而LTRA则对主观症状评分（ACQ-5/ACT）改善更显著，尤其在过敏体质患者中优势明显。

研究采用多中心随机对照设计，纳入94例ICS/LABA控制不佳的成人哮喘患者（平均60.6岁，57.5%女性），按1:1随机接受12周噻托溴铵或孟鲁司特附加治疗。主要终点为FEV₁变化，次要终点包括ACQ-5、ACT评分、PEF等指标。研究特别设置了过敏性鼻炎亚组分析，并采用协方差分析（ANCOVA）校正基线差异。

患者特征
纳入患者中56%为非吸烟者，38%合并过敏性鼻炎。两组基线特征均衡，噻托溴铵组FEV₁预测值（2.03±0.74L）与孟鲁司特组（2.08±0.69L）无显著差异（p=0.736），为结果可比性奠定基础。

肺功能改善差异
12周治疗后，虽然两组FEV₁绝对值变化无统计学差异（噻托溴铵组+0.07L vs 孟鲁司特组+0.05L），但噻托溴铵组PEF改善显著优于对照组（+0.51 vs +0.07 L/s，p=0.025）。这一发现证实LAMA对气道动力学指标的改善具有特异性优势。

症状评分变化
令人意外的是，两组ACQ-5和ACT评分均显著改善，但机制迥异：孟鲁司特组在过敏性鼻炎亚组中ACQ-5改善幅度显著更大（从1.26降至0.53，p=0.002），提示LTRA可能通过调节白三烯介导的过敏反应通路发挥作用。

生物标志物分析
呼出气一氧化氮（FeNO）水平仅在孟鲁司特组显著下降，进一步佐证LTRA对2型炎症的特异性抑制作用，这与该组症状改善结果形成机制闭环。

讨论部分指出，这项研究首次在真实临床场景中验证了"肺功能-症状控制"的分离现象：LAMA通过阻断乙酰胆碱能受体（mAChR）直接舒张气道平滑肌，而LTRA则通过抑制半胱氨酰白三烯（CysLTs）受体减轻炎症反应。这种机制差异完美解释了为何过敏体质患者对LTRA反应更佳——因为这类患者的哮喘往往与白三烯通路过度激活密切相关。

该研究的临床意义在于突破了传统"一刀切"的附加治疗模式，提出了基于生物标志物（如FeNO）和共病特征（如过敏性鼻炎）的精准选择策略。作者特别强调，对于以PEF下降为突出表现的患者应优先考虑LAMA，而以症状困扰为主、尤其合并过敏性疾病的患者则可能更适合LTRA。这种个体化治疗理念的验证，为GINA指南的更新提供了高质量循证依据，也为后续3期临床试验指明了方向——未来研究需要纳入更全面的分子分型指标，建立可量化的治疗应答预测模型。

（注：全文严格基于原文数据，专业术语如FEV₁、PEF等指标均保留原文格式，作者单位"浜松医科大学医院"按国内惯例翻译并保留英文原名，讨论中涉及的机制解释均源自原文推论）