基于生理的药代动力学模型预测泊沙康唑在健康正常体重与肥胖受试者中的药物相互作用：伴随用药与洗脱期研究

本研究针对泊沙康唑(Posaconazole)作为强效CYP3A4抑制剂在肥胖人群中半衰期延长导致的药物相互作用(DDI)风险，通过建立全生理药代动力学(PBPK)模型，首次揭示其不可逆抑制机制。研究人员采用延迟释放片剂(DRT)与雷尼拉嗪(Ranolazine)、鲁拉西酮(Lurasidone)的临床数据，验证了模型在预测伴随用药和洗脱期DDI的准确性，为肥胖患者用药安全提供重要依据。

　　

在抗真菌治疗领域，泊沙康唑作为广谱三唑类药物，其强效抑制细胞色素P4503A4(CYP3A4)的特性既是治疗优势也是临床隐患。尤其当患者需要联用经CYP3A4代谢的靶向药物时，这种抑制作用可能导致严重的药物相互作用(DDI)。更棘手的是，临床发现泊沙康唑在肥胖患者(BMI≥35 kg/m²)中的消除半衰期显著延长至58.3小时（正常体重为33.6小时），这使得传统基于半衰期的洗脱期预测方法面临挑战。

Emerald Lake Safety与Tufts University School of Medicine的研究团队通过两项开创性临床试验(BOW-001和BOW-002)发现，泊沙康唑停药后对CYP3A4底物药物（雷尼拉嗪和鲁拉西酮）的抑制作用持续时间远超预期。这提示现有药品说明书中关于洗脱期的建议可能低估了肥胖患者的风险。为破解这一临床难题，研究人员建立了首个整合肥胖生理特征的PBPK模型，相关成果发表在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》。

研究采用三项关键技术：1）基于BOW试验的临床数据（含27名正常体重和26名肥胖受试者）；2）从文献数字化获取的验证数据集；3）创新的时间依赖性抑制(TDI)机制建模。通过WebPlotDigitizer提取IV和口服给药数据，采用mrgsolve软件构建包含13个生理隔室的PBPK模型，并引入CYP3A4酶合成/降解动力学参数（k_deg,H=0.025 h^-1）。

【模型开发与验证】
研究首先独立建立泊沙康唑、雷尼拉嗪和鲁拉西酮的PBPK子模型。泊沙康唑分布容积(V_d)设为261L，采用Poulin-Theil法估算组织分配系数。关键发现是仅当引入不可逆抑制参数（k_inact=0.12 h^-1，K_I=1μg/mL）时，模型才能准确重现洗脱期延长的临床现象。验证显示所有预测的AUC和C_max几何平均折叠误差(GMFE)均<2倍。

【肥胖相关药代差异】
模型量化了肥胖对泊沙康唑处置的影响：脂肪组织体积增加导致分布容积扩大，而清除率(CL_h)提升幅度相对较小（6 L/h）。这解释了为何肥胖患者稳态浓度较低但半衰期更长——EMA人群模型模拟显示70kg与120kg受试者的半衰期相差1.6倍（28.2h vs 45.2h）。

【DDI机制突破】
传统可逆抑制假设无法解释持续DDI现象。通过网格搜索优化的TDI模型显示，泊沙康唑通过共价修饰使CYP3A4失活，酶活性恢复需等待新酶合成（R_0,H=106.7 pmol/g/h）。这得到体外研究佐证：泊沙康唑对CYP3A4底物美沙酮的代谢抑制呈现时间依赖性。

【临床转化价值】
该模型首次为制定个体化洗脱方案提供量化工具：1）肥胖患者需延长洗脱期至5-7天（原建议3-5天）；2）对治疗窗窄的CYP3A4底物（如抗癌药），应依据BMI调整剂量恢复时间。研究还促使监管机构重新评估泊沙康唑说明书关于肥胖人群的警示缺失。

这项研究通过创新性整合生理建模与临床数据，解决了特殊人群DDI预测的行业难题。其建立的PBPK平台不仅适用于泊沙康唑，还可拓展至其他长半衰期抑制剂的风险评估。更重要的是，研究揭示了泊沙康唑不可逆抑制CYP3A4的体内证据，这一发现将改变临床对三唑类药物相互作用机制的认知，为精准用药提供理论基石。