N-乙酰半胱氨酸通过抑制GRP78/ATF4通路缓解邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯诱导的斑马鱼内质网应激与神经退行性变

塑料增塑剂DEHP暴露引发的神经毒性问题日益严峻，本研究揭示了NAC通过调控GRP78/ATF4通路改善DEHP诱导的钙稳态失衡（F4,20=11.97）、抑制CC3介导的凋亡（F4,8=22.03），并上调BDNF（F4,8=13.93）和NeuN表达（F4,8=56.95），为化学污染物神经损伤防治提供新靶点。

　　

塑料制品中的邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为常见增塑剂，正通过食品包装、医疗器械等途径持续渗入生态环境。这种难以降解的化学物质不仅污染水体，更令人担忧的是其神经毒性——已有研究表明DEHP会引发认知障碍、行为异常甚至神经元死亡，但具体机制尚未阐明。面对这一威胁，来自印度Siksha 'O' Anusandhan（被认定为大学）和奥里萨邦库塔拉·库马里·萨巴特女子学院动物学系的研究团队，在《Science of The Total Environment》发表重要成果，首次揭示DEHP通过激活GRP78/ATF4通路诱发内质网应激，而抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)能有效阻断这一致命级联反应。

研究采用8月龄野生型AB品系雄性斑马鱼，通过明暗偏好实验评估神经行为，结合氧化应激指标检测、钙离子浓度分析、Western blotting验证关键蛋白表达，以及脑组织切片免疫荧光染色等技术。

DEHP诱导的明暗偏好行为异常被NAC改善
DEHP暴露组斑马鱼在明暗箱实验中表现出过渡次数增加（F_4,68=192.3）、明区停留时间延长（F_4,68=204.5）等焦虑样行为，而NAC干预显著恢复其自然趋暗性，提示DEHP损害了中枢神经系统的应激响应能力。

ER应激通路的关键发现
在分子层面，DEHP通过破坏钙稳态激活未折叠蛋白反应(UPR)，促使GRP78从内质网解离并上调ATF4（F_4,8=11.05），最终触发Caspase-3(CC3)介导的细胞凋亡。NAC治疗组GRP78表达显著降低（F_4,8=31.83），证实其通过抑制这一通路发挥保护作用。

神经保护的双重机制
在脑室周围灰质区(PGZ)，NAC不仅抑制凋亡，还上调脑源性神经营养因子(BDNF)（F_4,8=13.93）和神经元核抗原(NeuN)（F_4,8=56.95），表明其兼具促进神经元存活和分化的功能。这种通过同时调节ER应激和神经营养信号的双轨策略，为神经退行性疾病的干预提供了新思路。

这项研究首次在脊椎动物模型中系统阐明DEHP神经毒性的ER应激机制，并验证NAC通过靶向GRP78/ATF4轴的多重保护作用。尽管仍需临床转化验证，但为开发针对环境污染物神经损伤的精准防治策略奠定了重要理论基础，尤其对塑料制品使用频繁地区的公共卫生决策具有指导价值。Prerana Sarangi等研究者特别指出，未来应重点关注ATF4-GRP78通路在其它环境毒素致神经病变中的普适性，以及NAC给药方案的优化研究。