综述：肌少性肥胖对癌症临床结局的影响

这篇综述系统阐述了脱碘酶（D1/D2/D3）通过调控甲状腺激素（TH）局部活性在癌症代谢重编程中的核心作用。重点揭示了D3在肿瘤缺氧区促增殖、D2在糖酵解代谢中的双重角色，并探讨了靶向脱碘酶通路在精准肿瘤治疗中的潜在价值。

　　

脱碘酶：癌症代谢的隐形调控者

甲状腺激素（THs）作为关键内分泌分子，其活性形式T₃的局部浓度由脱碘酶家族精确调控。这类硒蛋白通过外环（D1/D2）或内环（D3）脱碘作用，分别激活或灭活TH，形成组织特异性的内分泌微环境。

癌症细胞重编程：Warburg效应与代谢扰动

肿瘤细胞表现出显著的代谢异常，其特征是即使在氧充足条件下仍优先进行糖酵解（Warburg效应）。这种代谢转变与脱碘酶的空间表达紊乱密切相关——D3在增殖区和缺氧区高表达，通过灭活T₃抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），促进糖酵解表型；而D2则维持糖酵解通量和氧化还原失衡，尤其在p53缺陷肿瘤中更为显著。

脱碘酶在癌症代谢中的失调

D3的异常高表达是肿瘤标志性特征之一。在血管瘤和实体瘤中，D3通过生成无活性的rT₃，不仅阻断TH诱导的分化信号，还重塑肿瘤微环境（TME）：降低CD8⁺ T细胞浸润，促进M2型巨噬细胞极化。相反，D2通过维持T₃水平，激活PI3K/AKT/mTOR通路，支持肿瘤细胞的糖酵解依赖。

肥胖背景下脱碘酶的作用

肥胖相关癌症中，慢性炎症和胰岛素抵抗与脱碘酶紊乱形成恶性循环。脂肪组织分泌的瘦素（leptin）可上调D2表达，加剧局部TH激活，促进肿瘤前炎症状态。临床数据显示，肥胖患者肿瘤组织D3表达升高与更差的化疗反应相关。

靶向脱碘酶的治疗策略

选择性D3抑制剂（如iopanoic acid）在临床前模型中显示出逆转肿瘤代谢异常的效果。而针对D2-USP20蛋白降解轴的干预，可特异性阻断糖酵解依赖型肿瘤的生长。最新研究正探索脱碘酶抑制剂与免疫检查点阻断剂的协同效应。

展望

脱碘酶介导的TH调控网络为理解癌症代谢异质性提供了新视角。未来研究需解决组织特异性递药系统开发、动态监测脱碘酶活性等技术挑战，以推动其在精准肿瘤学中的应用。