组织曲率反馈调控器官形态发生的机制及其在肺分支发育中的自组织模式

本研究系统阐述了组织曲率作为形态发生关键信息载体，通过ERK信号通路介导的机械-化学耦合机制调控细胞集体行为，揭示了肺上皮分支发育中曲率感知-反馈的自组织原理，为理解器官模式形成提供了新范式。

　　

在生命体复杂的器官发育过程中，组织如何从简单的细胞集群演变为精妙的三维结构一直是发育生物学的核心谜题。尤其令人着迷的是，像肺部支气管这样的分支结构，其形态发生过程展现出高度的可重复性和鲁棒性，暗示着存在某种普适性的调控法则。传统研究多聚焦于基因调控网络或生化信号梯度，但越来越多的证据表明，组织几何形态本身可能作为关键信息源，通过机械-化学耦合机制反向指导发育进程。

研究人员通过整合发育生物学、生物力学和系统生物学方法，系统研究了组织曲率在器官形态发生中的双重角色：既是细胞集体行为的指导信号，又是细胞活动动态调控的属性。研究以小鼠肺上皮分支发育为模型，发现曲率依赖的ERK信号激活通过F-肌动蛋白介导的顶端扩张驱动组织从凹面向凸面转变，形成负反馈循环。这种自组织机制解释了分支形态发生中重复性分叉的动力学基础，为理解器官发育的稳健性提供了新视角。

关键技术包括：三维微图案化培养系统模拟组织曲率、FRET（荧光共振能量转移）生物传感器实时监测ERK活性、活体成像追踪肺上皮形态动力学、以及基于机械力学的组织变形量化分析。

研究结果部分：

1. 组织形态发生的重复性基元
   分析多种器官系统发现，弯曲、扭转、生长和拓扑转变等基本变形模式通过时空组合产生复杂结构。例如小鼠肺（E11-E14）和肾（E12.5-E15.5）上皮的分支形态发生均涉及上皮片的重复弯曲。

2. 曲率作为信息线索的机制
   体外实验证实，凹面曲率通过基底拉伸激活ERK信号，诱导顶端F-肌动蛋白聚合。核机械感应（如YAP转位）和膜张力敏感通道（如Piezo1）将几何信息转化为生化信号，其中Ca²⁺瞬变与曲率波动呈负相关。

3. 曲率反馈驱动分支形态发生
   肺上皮远端凹面区通过ERK-F-actin正反馈产生顶端扩张，时间延迟效应使组织过度弯曲形成凸面新芽。平滑肌包裹和管腔液压等辅助因素共同塑造最终分支形态，实现从单芽到双歧结构的转变。

该研究建立了"曲率感知-信号激活-形态重塑"的自组织框架，揭示物理几何属性与生化信号的深度耦合。这不仅为器官发育提供新的理论基础，对组织工程（如类器官培养的几何调控）和病理研究（如肿瘤浸润的机械微环境）具有重要启示。特别值得注意的是，该机制与L-system算法的高度相似性，暗示生物形态发生可能遵循某种计算生物学原理，为人工模拟发育过程开辟了新思路。