星形胶质细胞激活介导慢性间歇性缺氧致幼鼠认知功能障碍的PI3K-AKT-mTOR机制研究

为解决儿童阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)相关认知障碍的机制难题，研究人员聚焦星形胶质细胞(astrocyte)激活对慢性间歇性缺氧(CIH)诱导的幼鼠认知功能损害作用。通过构建CIH模型并结合腺相关病毒(AAV5)靶向干预技术，发现抑制星形胶质细胞活性可逆转海马突触蛋白(SYP/PSD-95/Hevin/TSP-1)表达下降及树突棘密度降低，证实PI3K-AKT-mTOR通路是关键调控靶点。该研究为儿童OSA神经保护策略提供新思路。

　　

儿童阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)作为一种发病率达1%-5%的常见睡眠障碍，其最令人担忧的并发症是认知功能损害。这种损害与慢性间歇性缺氧(CIH)和睡眠结构紊乱密切相关，但具体机制尚未阐明。尤其令人关注的是，海马和前额叶皮层等认知关键脑区对缺氧损伤异常敏感，而星形胶质细胞(astrocyte)作为中枢神经系统的"管家细胞"，在突触调控和神经保护中扮演核心角色。然而，星形胶质细胞激活究竟如何参与CIH诱导的认知障碍，至今仍是未解之谜。

针对这一科学问题，皖南医学院弋矶山医院的研究团队在《Sleep Health》发表创新性研究。他们提出大胆假设：过度激活的星形胶质细胞可能通过PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)-AKT(蛋白激酶B)-mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路，减少树突棘密度和突触相关蛋白表达，从而导致CIH诱导的认知功能障碍。

研究人员采用四大关键技术开展实验：首先建立幼鼠CIH模型（每日8小时7%-21%氧浓度循环）；运用立体定位技术向侧脑室注射携带iβARK基因的AAV5病毒（滴度2.60E+12）特异性抑制星形胶质细胞活性；通过水迷宫评估空间学习记忆能力；结合免疫荧光、高尔基染色和Western blot等多维度检测海马CA1区病理改变与分子变化。

慢性间歇性缺氧(CIH)诱导星形胶质细胞激活
通过GFAP(胶质纤维酸性蛋白)免疫荧光发现，CIH组海马星形胶质细胞激活程度显著高于对照组（平均差异-0.54），而iβARK干预可有效抑制这种过度激活。

CIH损害认知功能与突触结构
水迷宫实验显示CIH组定位逃生平台时间延长至19.67±3.33秒（对照组14.83±1.17秒），平台探索次数从5.00±0.89次降至2.33±0.82次。高尔基染色揭示树突棘密度减少40%（6.65±1.03 vs 4.08±1.02），HE染色显示神经元变性。

突触蛋白与PI3K-AKT-mTOR通路异常
Western blot检测发现SYP(突触素)、PSD-95(突触后密度蛋白95)、Hevin(高内皮小静脉蛋白)和TSP-1(血小板反应蛋白1)表达量均下降50%左右。更关键的是，磷酸化PI3K/AKT/mTOR蛋白比值分别降低91%、56%和42%，提示通路活性受抑。

星形胶质细胞抑制的挽救效应
在CIH+iβARK组，上述所有异常指标均被显著逆转，树突棘密度恢复至5.82±0.98，突触蛋白表达和PI3K-AKT-mTOR通路活性接近正常水平。

这项研究首次阐明星形胶质细胞过度激活通过PI3K-AKT-mTOR通路损害突触可塑性的完整机制。临床意义上，不仅为儿童OSA相关认知障碍提供了特异性分子靶点，更开创性地提出通过调控神经胶质细胞活性来保护突触功能的新策略。尤其值得注意的是，研究中采用的AAV5靶向干预技术为转化医学研究提供了重要工具。未来研究可进一步探索星形胶质细胞激活的时空特异性调控，以及该通路与其他认知相关信号（如BDNF/神经营养因子）的交互作用，为开发神经保护药物开辟新途径。