综述：酪氨酸酶抑制剂作为黑色素瘤增敏剂：提升治疗疗效

这篇综述系统总结了酪氨酸酶抑制剂（TYR）通过抑制黑色素生成（melanogenesis）增敏黑色素瘤（melanoma）治疗的最新进展，涵盖放疗（RT）、光动力疗法（PDT）、化疗（CT）及免疫治疗（IT）的协同机制，为开发新一代靶向疗法提供理论依据。

　　

酪氨酸酶抑制剂的发展

酪氨酸酶（TYR）作为黑色素合成的限速酶，其抑制剂可分为天然产物（如曲酸KA、熊果苷）和合成分子（如苯硫脲衍生物）。近年通过理性设计开发的二氢查耳酮杂合物（IC₅₀=50 nM）和二羟基茚酮衍生物（IC₅₀=6.3 nM）展现出纳摩尔级抑制活性。

超分子策略与设计原则

纳米技术显著提升抑制剂性能：聚合物纳米颗粒TINP通过酚基和苯硼酸双功能团协同作用，实现35 nM的IC₅₀值，并完成85%的透皮释放。固体脂质纳米粒（SLN）包封壬二酸（AZA）后，细胞毒性降低50%而疗效相当。

放疗与光动力治疗的增敏机制

黑色素通过清除自由基（ROS）介导辐射抗性。γ射线照射下，苯硫脲（PTU）预处理使色素性黑色素瘤细胞存活率从55.7%降至15.6%。光敏剂PTUBDP与PTU偶联后，在B16F10细胞中光毒性提升3.5倍（660 nm激光，6 J/cm²）。

化疗增敏的突破

黑色素通过抑制凋亡通路增强化疗耐药。环磷酰胺对色素性SKMEL-188细胞的杀伤率仅14%，而PTU去色素化后提升至90%。熊果酸（UA）诱导的凋亡伴随酪氨酸酶相关蛋白（TRP-1）上调，联合PTU可激活caspase-3通路。

免疫微环境调控

黑色素生成抑制通过RIPK1/MLKL通路触发坏死性凋亡，并逆转免疫抑制：PBMCs与去色素化黑色素瘤共培养时，IL-2和IL-12表达量提升4倍。维生素D₃衍生物在非色素性细胞中通过抑制NF-κB增强免疫应答。

挑战与展望

当前瓶颈在于蘑菇TYR（abTYR）与人类TYR（hsTYR）的活性差异（49%序列覆盖度），以及动物模型转化效率。未来需开发膜锚定型纳米抑制剂，并建立人源化PDX模型验证协同疗法。