靶向NuMA蛋白翻译后修饰：癌症治疗的新策略及其选择性杀伤机制

本研究针对癌症治疗中健康细胞受损的难题，发现化合物PJ34通过选择性抑制癌细胞中NuMA蛋白的磷酸化和聚ADP-核糖基化(PTM)，破坏纺锤体极结构，导致染色体排列异常和有丝分裂停滞，最终引发癌细胞特异性死亡。该机制不受癌细胞突变影响，为广谱抗癌治疗提供新靶点。

　　

癌症治疗领域长期面临一个关键挑战：如何在杀死癌细胞的同时保护健康细胞。传统化疗药物往往"敌我不分"，导致严重副作用。这一困境促使科学家们寻找只存在于癌细胞中的特异性靶点。近期，一项突破性研究揭示了核有丝分裂器蛋白(NuMA)的翻译后修饰(PTM)在癌细胞中的独特作用，为这一难题提供了创新解决方案。

研究人员发现，癌细胞中NuMA蛋白通过两种特殊修饰——Pim1激酶介导的磷酸化和tankyrase1催化的聚ADP-核糖基化(PARylation)，获得与健康细胞不同的特性。这些修饰对维持癌细胞纺锤体极的稳定性至关重要。当使用化合物PJ34抑制这些修饰时，NuMA无法正常聚集在纺锤体极，导致染色体排列紊乱，进而激活纺锤体组装检查点(SAC)机制，最终引发癌细胞特异性死亡。

研究采用了多种关键技术：通过二维凝胶电泳分析蛋白质等电点变化，确认PJ34对NuMA等关键蛋白PTM的影响；利用共聚焦显微镜观察纺锤体结构异常；采用流式细胞术检测细胞周期阻滞；并在裸鼠移植瘤模型中验证治疗效果。研究样本包括胰腺导管腺癌PANC1、三阴性乳腺癌MDA-MB-231等多种癌细胞系。

【UNCLUSTERING OF NUMA IN THE SPINDLE POLES ATTRIBUTED TO PJ34 INTERFERENCE WITH THE PTM OF NUMA】
研究发现PJ34在10μM浓度下能选择性杀死多种癌细胞，而对正常上皮细胞、间充质细胞和内皮细胞无影响。机制上，PJ34通过双重作用：抑制tankyrase1(IC₅₀=1μM)阻断NuMA的PARylation，以及抑制Pim1激酶(IC₅₀=3.7μM)阻碍其磷酸化。这导致NuMA无法与αβ-微管蛋白及驱动蛋白HSET/kifC1、kif18A正常结合，破坏纺锤体极的稳定结构。

在动物实验中，每日静脉注射PJ34(50mg/kg)15天使裸鼠体内PANC1肿瘤减少90%，且对小鼠无可见毒性。值得注意的是，该机制对携带不同突变的三阴性乳腺癌和胰腺癌细胞同样有效，表明其广谱抗癌潜力。

研究结论指出，癌细胞依赖tankyrase1和Pim1激酶对NuMA的特殊修饰来维持有丝分裂正常进行。干扰这些修饰可选择性地在癌细胞中诱导"有丝分裂灾难"(Mitotic Catastrophe)，而健康细胞因不表达这些修饰酶得以存活。这一发现不仅揭示了NuMA PTM作为抗癌新靶点的重要性，更为开发选择性抗癌药物提供了明确方向。相比现有微管靶向药物(如紫杉醇)，该策略有望实现真正的癌细胞特异性杀伤。

该研究的创新性在于首次将NuMA的PTM与癌细胞特异性死亡联系起来，突破了传统有丝分裂抑制剂的局限性。未来针对NuMA PTM开发更高效的抑制剂，可能成为癌症治疗的重要突破口。论文发表在《Cell Death and Disease》2025年第16卷，为癌症靶向治疗开辟了新途径。