综述：S-棕榈酰化在消化系统疾病中的作用

这篇综述系统阐述了S-棕榈酰化（S-palmitoylation）在消化系统疾病中的调控机制，重点分析了DHHC家族棕榈酰转移酶（ZDHHCs）和去棕榈酰化酶（APT/PPT1）通过修饰CD36、STAT3、NLRP3等关键蛋白，影响脂代谢（FAO）、炎症信号（NF-κB/TH17）和肿瘤免疫（PD-L1）等通路，为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、炎症性肠病（IBD）和消化道肿瘤（如HCC、CRC）提供了新的诊疗靶点。

　　

引言

消化系统疾病（如肝病、胃肠癌和IBD）是全球重大健康挑战。S-棕榈酰化作为一种可逆的脂质修饰，由DHHC-PTAs和去棕榈酰化酶动态调控，通过改变蛋白质定位、稳定性和信号转导参与疾病进程。棕榈酸（PA）是棕榈酰化的主要底物，由脂肪酸合成酶（FASN）催化生成，其代谢异常与疾病发展密切相关。

调控酶与生理功能

S-棕榈酰化及其调控酶
哺乳动物中存在23种ZDHHC酶，如ZDHHC5定位于质膜（PM），ZDHHC6位于内质网（ER）。棕榈酰化分为两步：ZDHHC先与棕榈酰-CoA形成酰基中间体，再将酰基转移至底物蛋白的Cys残基。去棕榈酰化由APT1/2、PPT1/2等酶介导，通过水解硫酯键逆转修饰。

生理功能

• 膜定位与运输：如Ras蛋白通过棕榈酰化-去棕榈酰化循环在PM与高尔基体间穿梭。
• 蛋白稳定性：PD-L1的Cys²⁷²棕榈酰化可抑制其泛素化降解，增强免疫逃逸。
• 信号通路调控：AKT的Cys³⁴⁴棕榈酰化促进其膜定位及PDK1磷酸化激活。

消化系统疾病中的角色

MASLD

• CD36：ZDHHC6/7介导的棕榈酰化促进CD36膜定位，加剧肝细胞脂质蓄积（KLF10-ZDHHC7轴）。
• 炎症调控：FASN通过维持PA水平驱动MyD88（Cys^113/274）棕榈酰化，激活TLR4/NF-κB通路。
• 细胞死亡：ZDHHC5催化RIPK1（Cys²⁵⁷）棕榈酰化，触发下游死亡信号。

IBD

• NOD2：ZDHHC5介导的棕榈酰化（Cys⁴⁹⁵）是其膜定位和抗菌防御的关键，突变导致TLR2/NF-κB过度激活。
• TH17分化：ZDHHC7-STAT3（Cys¹⁰⁸）-APT2轴调控IL-17转录，驱动结肠炎。

消化道肿瘤

• 胰腺癌：ZDHHC9通过棕榈酰化LDHA（Cys¹⁶³）增强糖酵解，促进化疗耐药。
• HCC：ZDHHC7-STAT3-HIF1α正反馈环路加速肿瘤恶化；ZDHHC16介导PCSK9棕榈酰化（Cys⁶⁰⁰）诱导索拉非尼耐药。
• CRC：ZDHHC6稳定PPARγ（Cys³¹³）激活ACLY，促进脂质合成。

潜在应用

诊断标志物：ZDHHC3（NASH）、ZDHHC7（HCC）表达与疾病严重度正相关。
治疗策略：

• 抑制剂：MY-D-4（ZDHHC7）、洛米他派（ZDHHC5）可阻断肿瘤生长。
• 免疫治疗：靶向PD-L1棕榈酰化（如PSP-S1）增强T细胞应答。

挑战与展望

当前技术难以实时监测动态棕榈酰化，且酶-底物特异性机制未明。未来需开发高特异性探针，并探索ZDHHCs在胰腺炎等疾病中的作用。