HFIP触发咪唑并[1,2-a]吡啶与马来酰亚胺的C3-氢烷基化反应：一种无金属催化的高效合成策略

研究人员开发了一种基于HFIP（六氟异丙醇）触发的新型C(sp2)-H氢烷基化反应，成功实现了咪唑并[1,2-a]吡啶与马来酰亚胺的迈克尔加成，无需过渡金属催化即可高效构建C3-琥珀酰化衍生物。该方法操作简便、底物范围广，为生物活性杂环化合物的绿色合成提供了新思路。

　　

在药物化学领域，含氮杂环化合物因其广泛的生物活性始终是研究热点。其中，咪唑并[1,2-a]吡啶骨架作为"优势结构"（privileged structure），存在于镇静剂唑吡坦、抗骨质疏松药米诺膦酸等上市药物中。与此同时，琥珀酰亚胺结构单元也因其抗惊厥、抗癌等特性，成为抗癫痫药乙琥胺、抗病毒药特考韦瑞等药物的核心药效团。将这两类具有明确生物活性的结构进行分子杂交，有望开发出更具潜力的候选药物分子。

然而，传统构建这类杂环衍生物的方法主要依赖过渡金属（如钯、铑、铜等）催化的C-H芳基化反应，存在催化剂成本高、金属残留难以去除等问题。特别是对于马来酰亚胺这类含缺电子烯烃的底物，现有方法往往需要复杂的配体设计和严格的反应条件控制。如何实现温和条件下的高效C-H键直接官能团化，成为合成化学家面临的挑战。

江西省自然科学基金资助项目的研究团队另辟蹊径，利用六氟异丙醇（HFIP）独特的物理化学性质——强氢键给体能力、高极性以及稳定阳离子的特性，开发了一种无金属催化的C(sp²)-H键活化新策略。研究人员以2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶（1a）和N-甲基马来酰亚胺（2a）为模型底物，通过系统优化发现：在120°C的HFIP溶剂中反应24小时，能以82%的收率获得目标产物C3-琥珀酰化衍生物（3a）。这种迈克尔加成型反应展现出优异的官能团兼容性，各种给电子基（如甲基、甲氧基）和吸电子基（如氟、三氟甲基）取代的咪唑并[1,2-a]吡啶都能顺利参与转化，甚至萘环并合的底物也能以中等收率得到相应产物。

关键技术方面，研究采用核磁共振（¹H/¹³C NMR）和质谱（HRMS）进行结构确证，通过薄层色谱（TLC）监测反应进程。特别值得注意的是，该方法可实现克级规模制备（3a的规模实验收率达80%），且产物可通过简单重结晶纯化，凸显其工业化应用潜力。

研究结果部分显示：在底物拓展实验中，N-芳基取代的马来酰亚胺（如苯基、对甲氧基苯基）表现出与N-烷基类似物相当的活性（3b-3e，收率65-78%）。对于咪唑并[1,2-a]吡啶的C8位取代基，研究发现空间位阻效应显著影响反应效率——C8-甲基取代底物的收率（3f，85%）明显高于C8-苯基取代物（3g，55%）。此外，该策略还能兼容杂环并合体系，如吡唑并[1,5-a]吡啶也能以61%收率得到相应产物（3h）。

在机理探讨中，研究人员提出HFIP可能通过双重作用促进反应：一方面作为氢键供体活化马来酰亚胺的羰基氧，增强烯烃的亲电性；另一方面通过稳定反应过程中产生的阳离子中间体。对照实验显示，当使用三氟乙醇（TFE）等类似溶剂时收率显著降低，证实HFIP的特殊溶剂效应不可替代。

这项发表于《Tetrahedron》的研究具有多重意义：首先，首次实现了HFIP介导的咪唑并[1,2-a]吡啶C3位直接氢烷基化，丰富了绿色合成工具箱；其次，所得C3-琥珀酰化产物可进一步转化为γ-内酰胺等生物活性分子，为药物发现提供新起点；最后，该策略避免了贵金属催化剂的使用，符合可持续发展理念。正如通讯作者Yang Kai团队强调的，这种"一锅法"操作模式特别适合组合化学库的构建，未来或可应用于抗感染、抗肿瘤等先导化合物的高通量筛选。