基于低共熔溶剂的Pictet-Spengler反应与有氧氧化串联策略高效构建β-咔啉生物碱

本研究针对传统有机合成中 hazardous solvents（有害溶剂）和 toxic metal catalysts（有毒金属催化剂）问题，开发了以 deep eutectic solvent（DES，低共熔溶剂）为绿色介质的 one-pot synthesis（一锅法）策略，通过 Pictet-Spengler cyclization（环化）和 aerobic oxidation（有氧氧化）串联反应，高效构建了 Nitramarine、Harmane 等具有 antitumor（抗肿瘤）活性的 β-carboline alkaloids（β-咔啉生物碱），产率达30-68%，为绿色药物合成提供了新范式。

　　

在药物化学领域，β-咔啉（β-carboline）生物碱因其独特的 tricyclic pyrido[3,4-b]indole（三环吡啶并吲哚）结构，展现出从抗肿瘤到神经调节的广泛生物活性。然而，传统合成方法依赖 hazardous organic solvents（有害有机溶剂）和强酸催化剂，不仅产生环境负担，还面临产物纯化复杂、收率偏低等挑战。针对这一难题，国内某研究机构的研究人员在《Tetrahedron Green Chem》发表创新成果，开发了一种基于 deep eutectic solvent（DES，低共熔溶剂）的绿色合成策略，成功实现了β-咔啉生物碱的高效构建。

研究人员采用 N,N′-dimethyl urea: L-(+)-tartaric acid（DMU:TA）低共熔溶剂体系，通过优化配比（7:3）和温度（110°C），将 Pictet-Spengler 环化与有氧氧化串联进行。该技术的关键突破在于：利用 DES 同时作为溶剂和催化剂，避免传统金属催化剂和氧化剂（如DDQ、MnO₂）的使用；通过 aerobic oxidation（有氧氧化）实现原位芳构化，省去额外氧化步骤；反应后 DES 可回收重复使用3次仍保持63%以上收率。

2. Results and discussion
通过系统筛选发现 DMU:TA（7:3）在110°C下效果最优，成功合成18种β-咔啉衍生物。其中：

• 喹啉醛衍生物 3a（Nitraridine）和 3b（Nitramarine）收率达61%和56%，后者具有 sleep-inducing（催眠）活性；
• 吡啶醛产物 3c 收率64%，苯环衍生物 3d-3k 收率47-58%；
• 简单醛类（如甲醛）可构建核心骨架 Norharmane 3l（32%）和 Harmane 3m（30%），两者具有 MAO inhibitive（单胺氧化酶抑制）作用；
• 4-甲基噻唑醛产物 3p 收率高达68%，创本文最高记录。

4. Conclusion
该研究首次将 DES 介质应用于β-咔啉生物碱的 one-pot 合成，其环境友好性体现在：
1）避免传统 Br?nsted/Lewis acids（布朗斯特/路易斯酸）产生的盐污染；
2）以空气为氧化剂替代 toxic oxidants（有毒氧化剂）；
3）DES 可生物降解且回收率达90%。所获生物碱覆盖 Nitramarine、Eudistomin U 等5种天然产物，为后续抗肿瘤、抗菌药物开发提供了绿色合成平台。这项工作不仅拓展了 DES 在天然产物合成中的应用边界，更为解决药物合成中的 environmental persistence（环境持久性）问题提供了创新思路。