台湾孕妇尿液中邻苯二甲酸酯代谢物与雌激素醌衍生物血红蛋白加合物水平的关联性研究

本研究针对台湾394名孕妇，首次系统分析了血红蛋白(Hb)中雌激素醌衍生物加合物(E2-2,3-Q-4-S-Hb和E2-3,4-Q-2-S-Hb)的本底水平及其与邻苯二甲酸酯暴露的关联。研究发现DEHP和DiBP代谢物与雌激素醌加合物水平呈显著正相关，提示环境邻苯二甲酸酯可能通过促进雌激素醌代谢途径增加孕期氧化应激风险，为环境内分泌干扰物的生殖毒性机制提供了新证据。

　　

塑料制品中的邻苯二甲酸酯类增塑剂已成为全球性的环境健康问题，这类物质可通过食物链、医疗器械和日用品持续暴露于人体。特别令人担忧的是，孕期暴露于邻苯二甲酸酯可能干扰雌激素代谢平衡——已知雌激素经细胞色素P450代谢生成的醌类中间体(E₂-2,3-Q和E₂-3,4-Q)具有基因毒性和致癌潜能，但其在特殊生理状态下的生物标志物研究仍属空白。

台湾国立卫生研究院的研究团队在《Toxicology Letters》发表创新性研究，首次建立孕妇血红蛋白加合物的检测体系，发现E₂-3,4-Q-2-S-Hb(165±80 pmol/g)和E₂-2,3-Q-4-S-Hb(97.2±54.3 pmol/g)的基线水平与普通女性相当但个体差异显著。更关键的是，DEHP初级代谢物(MEHP)与次级代谢物(MEHHP、MEOHP)的比值与加合物水平呈正相关，其中异丁基邻苯二甲酸酯(MiBP)与E₂-3,4-Q-2-S-Hb的关联性(r=0.110)具有统计学意义(p<0.05)，这为环境暴露与内源性雌激素代谢异常的剂量-效应关系提供了直接证据。

研究采用气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)分析血红蛋白加合物，通过氘代内标([²H₅]-E₂)校正定量，同时利用台湾母婴队列的尿液样本进行代谢组学分析。质量控制方面，所有样本均经过钾硝基二磺酸盐氧化处理以确保醌类稳定性，方法检出限达到pmol/g级别。

【背景】
研究指出全球每年约800万吨邻苯二甲酸酯进入环境，DEHP和DiBP作为最常用的两种增塑剂，其代谢产物已在95%人群尿液中检出。孕期由于激素水平变化和解毒酶活性改变，可能对醌类代谢物的清除能力下降。

【结果】

1. 加合物特征：通过NCI-MS检测到E₂-2,3-Q-4-S-Hb和E₂-3,4-Q-2-S-Hb两种稳定加合物，两者存在显著相关性(r=0.543)，提示共同的代谢前体。
2. 暴露关联：MEHP/(MEHHP+MEOHP)比值反映DEHP代谢效率，其与总加合物水平正相关(p<0.05)，暗示DEHP可能竞争性抑制雌激素醌的Ⅱ相代谢。
3. 剂量效应：MiBP每增加1μg/g肌酐，E₂-3,4-Q-2-S-Hb水平上升2.3%(95%CI:0.2-4.4%)。

【讨论】
该研究创新性地将血红蛋白加合物作为生物标志物，克服了传统雌激素检测半衰期短的局限。发现环境剂量邻苯二甲酸酯即可干扰雌激素代谢平衡，其机制可能涉及：①激活CYP1B1促进4-羟基化途径；②消耗GSH使醌类解毒受阻。这种"双重打击"效应在孕期尤为危险，可能增加子代发育异常风险。

【结论】
研究证实台湾孕妇普遍存在可检出的雌激素醌-Hb加合物，其水平与DEHP/DiBP暴露显著相关。这一发现为修订孕期塑料制品使用指南提供了科学依据，建议将血红蛋白加合物纳入环境内分泌干扰物的新型生物监测体系。后续研究需明确醌类加合物与不良妊娠结局的关联强度，并为风险人群制定精准干预策略。