综述：靶向线粒体损伤和内质网应激抑制镉诱导肾毒性中的铁死亡

这篇综述系统阐述了镉(Cd)暴露通过内质网应激(ER stress)、自噬(autophagy)和铁死亡(ferroptosis)通路导致肾毒性的分子机制，重点探讨了PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号轴、GPX4抗氧化系统及线粒体ROS(MitoROS)的关键作用，提出了靶向铁代谢、ER应激和自噬的多靶点治疗策略。

　　

镉诱导肾毒性的三重奏：ER应激、自噬与铁死亡的分子交响

1. 分子机制：镉触发肾小管上皮细胞铁死亡
   镉通过耗竭谷胱甘肽(GSH)、促进脂质过氧化和细胞内铁蓄积，破坏肾小管上皮细胞(RTECs)稳态。核心通路包括：

• GSH/系统X_c^-/GPX4通路：镉抑制SLC7A11介导的胱氨酸摄取，导致GSH合成障碍，使GPX4无法清除脂质过氧化物(PLOOHs)。
• 线粒体途径：二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)通过CoQH₂抗氧化系统独立于GPX4抑制铁死亡，而镉诱导线粒体电子传递链泄漏产生过量ROS。
• 铁代谢紊乱：NCOA4介导的铁蛋白自噬(ferritinophagy)释放游离铁，通过Fenton反应加剧氧化损伤。

1. ER应激与铁死亡的恶性循环
   镉激活未折叠蛋白反应(UPR)的三大传感器：PERK、IRE1和ATF6。其中PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路最为关键：

• 持续ER应激通过ATF4下调SLC7A11表达，形成GSH耗竭的正反馈
• CHOP促进促凋亡因子表达，同时增强脂氧合酶(LOX)活性
• 线粒体ROS(MitoROS)氧化ER伴侣蛋白GRP78，形成"线粒体-ER"串扰

1. 自噬的双刃剑效应
   自噬在镉毒性中呈现矛盾作用：

• 保护性自噬：清除受损线粒体(mitophagy)和错误折叠蛋白
• 致死性自噬：NCOA4介导的铁蛋白降解导致铁超载，BECN1直接结合SLC7A11抑制胱氨酸摄取
• 氯喹通过抑制自噬体形成减轻镉诱导的铁死亡

1. 肾小管功能障碍的特征
   镉主要蓄积在近端小管，引起：

• 刷状缘萎缩和低分子量蛋白尿
• 线粒体嵴结构破坏和ATP合成障碍
• 特征性生物标志物：尿β₂-微球蛋白和NAG酶升高

1. 创新治疗策略

• ER应激调节剂：牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)抑制GRP78-CHOP通路
• 铁螯合剂：去铁胺通过结合游离铁减轻脂质过氧化
• 自噬调节剂：低剂量氯喹的精准调控
• 线粒体保护剂：PGC-1α激活剂增强抗氧化防御
• 多靶点中药：黄芩素通过NRF2/HO-1通路协同调控

1. 未来展望
   亟待解决的关键问题包括：

• 开发特异性靶向PERK或IRE1亚通路的抑制剂
• 阐明不同自噬亚型(如脂噬lipophagy)在铁死亡中的作用
• 建立基于类器官的镉毒性精准模型
• 探索表观遗传调控(如DNA甲基化)在长期低剂量镉暴露中的作用

该领域突破将依赖于单细胞测序和空间转录组等新技术的应用，以及临床前模型向人体研究的转化。环境镉污染的防控同样需要政策干预与公众教育的协同推进。