新型AMPK激活剂Aldometanib通过调控AMPK信号通路缓解LPS诱导的肺成纤维细胞损伤机制研究

针对急性肺损伤(ALI)治疗缺乏有效靶点的问题，研究人员聚焦AMPK信号通路，发现新型激活剂Aldometanib可通过阻断醛缩酶与FBP结合特异性激活溶酶体AMPK，显著改善LPS诱导的肺成纤维细胞增殖抑制、炎症及氧化应激损伤，并抑制NLRP3介导的细胞焦亡，为肺炎症性疾病治疗提供新策略。

　　

急性肺损伤(ALI)作为威胁生命的严重呼吸系统疾病，其发病与感染、创伤等多种因素相关，其中革兰阴性菌释放的脂多糖(LPS)是诱发炎症级联反应的关键介质。尽管已有槲皮素、β-胡萝卜素等天然产物被报道具有缓解肺损伤作用，但针对AMP激活蛋白激酶(AMPK)这一能量代谢核心调控分子的靶向治疗研究仍属空白。

研究人员通过建立LPS诱导的肺成纤维细胞损伤模型，系统评估了新型AMPK激活剂Aldometanib的治疗潜力。该化合物由林圣彩教授团队开发，能特异性阻断醛缩酶与果糖-1,6-二磷酸(FBP)结合，模拟饥饿状态激活溶酶体AMPK通路。研究采用CCK-8法筛选10μg/mL LPS和100nM Aldometanib的最佳作用浓度，通过检测ROS、SOD等氧化应激指标及IL-6、TNF-α等炎症因子水平，结合Western blot分析AMPK通路关键蛋白表达。

Reagents and Antibodies
实验使用Sigma-Alderich公司的LPS，Biyotime公司的氧化应激检测试剂盒，以及Solarbio公司的ATP检测试剂盒和AMPK、p-AMPK、NLRP3等抗体。

Establishment of lung fibroblast injury model by LPS treatment
浓度筛选实验显示，10μg/mL LPS可显著抑制肺成纤维细胞活力，而100nM Aldometanib能有效逆转这种损伤。进一步研究发现，该化合物通过激活AMPK磷酸化，上调LC3B-II和Beclin1表达促进自噬，同时降低p62蛋白积累。

Discussion
机制研究表明，Aldometanib通过AMPK/PINK1/Parkin通路增强线粒体自噬，减少NLRP3炎症小体组装及caspase-1激活，从而抑制细胞焦亡。该研究不仅证实AMPK激活在肺损伤治疗中的核心作用，还为开发靶向溶酶体AMPK的新型药物提供了理论依据。

这项由方芳邵（Fangfang Shao）等学者完成的研究，创新性地揭示了Aldometanib通过"代谢-炎症"双通路调控作用缓解肺损伤的分子机制，为临床转化提供了重要实验基础。论文发表于《Toxicon》，其发现对拓展AMPK激活剂在呼吸系统疾病中的应用具有里程碑意义。