双相情感障碍的代谢可塑性：从进化视角解析代谢与昼夜节律失调

本研究针对双相情感障碍(BD)患者季节性症状波动与代谢-昼夜节律失调的关联，通过整合进化生物学与代谢精神病学视角，系统分析了光周期变化驱动的保守代谢适应机制与BD病理的分子重叠。研究发现PI3K/Akt/mTOR通路、GSK3β、AMPK等胰岛素信号靶点与CLOCK/BMAL1等时钟基因在动物冬眠代谢转换与BD患者中呈现相似调控模式，提出人工光环境和持续精制碳水化合物摄入可能导致这些古老生存机制的失调。该研究为开发新型时序代谢疗法提供了理论框架。

　　

昼夜更替与能量代谢的精密调控，是生命历经亿万年进化形成的核心生存策略。然而在现代社会，24小时不灭的人造光源和随时可得的精制碳水化合物，正在挑战这套古老而精密的调控系统。这种挑战在双相情感障碍(BD)患者身上表现得尤为突出——他们的情绪波动常呈现明显的季节性规律，春季和秋季躁狂发作增加，冬季抑郁症状加重，这种模式与动物界普遍存在的季节性代谢适应惊人相似。

来自国外研究机构的研究人员通过系统分析发现，双相情感障碍可能代表着一种保守的时序代谢调控机制的失调。这项发表在《Molecular Psychiatry》的研究整合了临床观察、进化生物学和分子机制三个维度，揭示出光周期变化驱动的季节性代谢适应与双相情感障碍病理之间存在深层的分子关联。研究人员通过回顾51项临床研究数据，分析314例前瞻性队列患者的症状时间模式，并结合动物冬眠/蛰伏代谢的分子机制比较，发现PI3K/Akt胰岛素信号通路、mTOR、AMPK等代谢枢纽与CLOCK/BMAL1等时钟基因在两种状态下呈现相似的调控异常。

研究主要采用了临床流行病学数据分析、比较生物学机制分析和分子通路整合三种方法。通过系统回顾全球21,882例BD住院患者的季节性发作特征，结合动物模型冬眠代谢的转录组和蛋白质组数据，重点分析了胰岛素信号通路(PI3K/Akt)、能量感应器(AMPK)、生物钟基因(CLOCK/BMAL1)等关键节点的保守性。

季节性症状波动与光周期关联
分析显示BD患者躁狂发作在春秋分前后达到峰值，与光周期变化率最大时段重合；而冬季抑郁症状在冬至前后最严重。这种模式与动物"迁徙性躁动"(Zugunruhe)现象和冬眠代谢转换的触发时机高度一致。

保守代谢机制的重叠
研究发现：1) 冬眠期PI3K/Akt信号抑制与BD患者胰岛素抵抗(IR)状态相似；2) GSK3β在冬眠脑区表达增加5倍，而锂盐通过抑制GSK3β发挥疗效；3) mTOR在冬眠期抑制与BD抑郁期认知损害相关；4) AMPK激活可挽救BD神经元过度兴奋。

酮体代谢的替代途径
研究特别强调酮体(如β-羟基丁酸)在冬眠代谢中的核心地位，其通过绕过PDC(丙酮酸脱氢酶复合体)直接生成乙酰辅酶A，为胰岛素抵抗状态下的大脑提供替代能源。这解释了生酮饮食在BD治疗中的初步效果。

激素与免疫节律失调
研究还发现BD患者与冬眠动物共享：1) 褪黑素节律衰减；2) 皮质醇水平升高；3) 白细胞计数周期性波动等特征，这些都可能源于SCN(视交叉上核)对人工光环境的适应不良。

这项研究的重要意义在于首次从进化医学角度，将双相情感障碍重新定义为"现代环境导致的时序代谢适应不良综合征"。这种创新框架不仅解释了锂盐(作用于PI3K循环和GSK3β)、褪黑素调控和生酮饮食等跨疗法的作用共性，更为开发针对PI3K/Akt/mTOR通路的时序代谢疗法提供了理论依据。随着人工光环境和精制饮食持续改变人类代谢格局，这种进化视角可能成为理解精神障碍与代谢疾病共病机制的关键。