PNPLA7通过调控Parkin线粒体招募抑制脂肪组织米色化及线粒体自噬的分子机制研究

这篇研究揭示了PNPLA7作为内质网-线粒体关联膜（MAM）蛋白，通过干扰PKA介导的Parkin磷酸化，促进Parkin线粒体招募并激活PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬（mitophagy），从而抑制腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的米色化（browning）和适应性产热。该发现为肥胖及相关代谢疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

PNPLA7在脂肪组织米色化中的调控作用

PNPLA7在冷刺激下抑制脂肪组织米色化
研究发现，PNPLA7在腹股沟白色脂肪组织（iWAT）和棕色脂肪组织（BAT）中高表达，但在冷暴露或β₃-肾上腺素受体（β₃-AR）激动剂（如CL316,243）处理后显著下调。通过构建脂肪组织特异性过表达（Pnpla7^Tg）和敲除（Pnpla7^AKO）小鼠模型，证实PNPLA7过表达会抑制iWAT中UCP1⁺米色脂肪细胞的形成，降低线粒体数量和能量消耗；而敲除PNPLA7则促进米色化，增强适应性产热。

PNPLA7通过线粒体自噬调控线粒体稳态
透射电镜（TEM）和线粒体DNA（mtDNA）定量分析显示，Pnpla7^Tg小鼠iWAT中线粒体形态异常且数量减少，伴随线粒体自噬小体增多；而Pnpla7^AKO小鼠则表现为线粒体增殖和嵴结构增加。进一步实验表明，PNPLA7通过促进Parkin向线粒体募集，增强PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬，导致线粒体降解。

PNPLA7与Parkin的相互作用机制
免疫共沉淀和截断体实验证实，PNPLA7通过其C端Patatin结构域与Parkin直接结合。在β₃-AR信号激活时，PKA磷酸化Parkin会抑制其线粒体定位，而PNPLA7通过阻断这一磷酸化过程，维持Parkin的线粒体招募能力。此外，PNPLA7定位于内质网和线粒体关联膜（MAM），为Parkin的线粒体转位提供了空间基础。

治疗潜力与转化意义
该研究阐明了PNPLA7-Parkin轴在脂肪组织代谢重塑中的核心作用，为靶向干预肥胖和糖尿病提供了新策略。例如，抑制PNPLA7可能通过阻断线粒体自噬促进米色脂肪生成，从而改善能量代谢。

总结

PNPLA7作为MAM关键蛋白，通过调控Parkin的线粒体定位和磷酸化状态，成为连接线粒体自噬与脂肪组织米色化的分子枢纽。这一发现不仅深化了对代谢调控网络的理解，也为代谢疾病治疗提供了潜在靶点。