TFAP2A通过激活MYC信号通路增强胰腺导管腺癌干细胞特性并促进肝转移的机制研究

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)高发肝转移的临床难题，揭示了癌相关成纤维细胞(CAFs)通过BMP4-TFAP2A-MYC信号轴促进肿瘤干细胞特性及肝转移的新机制。研究人员发现转录因子TFAP2A可上调MYC表达，通过上皮-间质转化(EMT)和巨噬细胞招募促进PDAC细胞 intravasation（血管内渗），为PDAC肝转移提供了新的治疗靶点。该成果发表于《iScience》，为改善PDAC患者预后提供了重要理论依据。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，其五年生存率不足10%，肝转移是导致患者死亡的主要原因。尽管已知76-80%的PDAC患者会发生肝转移，但肿瘤细胞为何偏好性转移至肝脏的分子机制尚不清楚。有趣的是，胚胎发育过程中胰腺和肝脏都起源于内胚层，这提示肝脏特异性转录因子可能在PDAC肝转移中扮演重要角色。

上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺疾病研究中心的研究人员通过建立体外肝分化模型，发现转录因子TFAP2A在肝脏祖细胞中高表达，并在PDAC肝转移灶中显著上调。临床数据分析显示，TFAP2A高表达与PDAC患者肝转移和不良预后密切相关。研究人员进一步揭示了CAFs通过分泌BMP4上调肿瘤细胞TFAP2A表达的微环境调控机制。这项重要研究成果发表在《iScience》杂志上。

研究采用了肝分化模型RNA测序、临床样本免疫组化、体内外功能实验（包括原位移植模型）、单细胞RNA测序、染色质免疫共沉淀(ChIP)和体外血管内渗(iTEM)等技术方法。89例PDAC临床样本和11对原发灶-转移灶组织的分析为研究提供了临床依据。

【TFAP2A表达水平与胰腺导管腺癌肝转移相关】
通过肝分化模型RNA测序发现TFAP2A在肝脏祖细胞阶段特异性高表达。临床样本分析显示，TFAP2A在PDAC肝转移灶中的表达显著高于原发灶，且高表达患者预后更差。

【CAFs通过BMP4上调TFAP2A表达】
单细胞测序和免疫荧光证实CAFs高表达BMP4。体外实验表明CAFs或其条件培养基可通过BMP4信号上调PDAC细胞TFAP2A表达，这一效应可被noggin（BMP拮抗剂）阻断。

【TFAP2A增强PDAC细胞迁移和干细胞特性】
功能实验显示TFAP2A过表达促进PDAC细胞迁移和侵袭能力，原位移植模型证实其增强肝转移。干细胞标志物(CD44/CD133)分析和类器官培养表明TFAP2A增强肿瘤干细胞特性，并降低对吉西他滨的敏感性。

【TFAP2A通过MYC激活EMT过程】
ChIP-seq和双荧光素酶报告基因实验证实TFAP2A直接结合MYC启动子区域调控其表达。MYC抑制剂10058-F4可逆转TFAP2A过表达引起的EMT表型和迁移能力增强。

【TFAP2A招募巨噬细胞促进血管内渗】
相关性分析显示TFAP2A表达与巨噬细胞标志物正相关。transwell实验证实TFAP2A高表达细胞可招募巨噬细胞，iTEM实验表明巨噬细胞协同促进PDAC细胞跨内皮迁移。

这项研究首次阐明了TFAP2A-MYC轴在PDAC肝转移中的关键作用，揭示了CAFs-TFAP2A-MYC-巨噬细胞的级联调控网络。特别重要的是，研究发现TFAP2A knockdown（敲低）可增强吉西他滨疗效，这为临床联合靶向治疗提供了新思路。由于TFAP2A在胚胎肝脏发育中起重要作用，该研究也为"种子-土壤"学说提供了新的分子证据，即肿瘤细胞可能通过重新激活发育相关程序来适应转移微环境。这些发现不仅深化了对PDAC肝转移机制的认识，也为开发新的治疗策略提供了重要靶点。