针对超罕见中枢神经系统疾病的定制化反义寡核苷酸疗法：基于1M1M联盟经验的患者个体化评估最佳实践框架

本研究针对超罕见中枢神经系统疾病（CNS）缺乏有效治疗方案的难题，由1M1M联盟提出了一套基于多轴评估的个体化ASO（反义寡核苷酸）疗法决策框架。通过整合变异特征（如剪接位点异常）、疾病严重程度（SDLT标准）及患者个体因素（如CNS主导症状），该研究建立了首个系统性评估n-of-1疗法的操作指南，为加速精准基因组医学在临床神经学中的应用提供了标准化路径。

　　

在神经科学领域，超罕见遗传病的治疗长期面临"孤儿药困境"——传统药物开发路径因患者稀少而难以推进。以脊髓性肌萎缩症（SMA）为例，虽然nusinersen等ASO药物已证实其疗效，但全球仍有数千种突变频率低于百万分之一的"n-of-1"病例缺乏解决方案。这类疾病往往进展迅猛，如某些溶酶体贮积症患儿在确诊时已错过治疗窗口期，凸显出开发快速个体化疗法的紧迫性。

针对这一挑战，来自德国海德堡大学医院（Heidelberg University Hospital）等机构的研究团队联合1M1M联盟，在《Molecular Therapy: Nucleic Acids》发表了突破性研究。通过分析59例实际评估案例，团队构建了三维评估体系：首先验证变异致病性（如ACMG Class 4以上突变）与ASO策略匹配度（如剪接校正或TANGO技术）；其次评估疾病是否符合"严重致残或危及生命"（SDLT）标准且以CNS症状为主；最后结合患者个体特征（如神经可塑性阶段）进行多学科权衡。该框架首次实现了从实验室到床头的标准化转化路径，使Milasen等成功案例从偶然突破变为可复制的科学实践。

研究采用三大关键技术：1）基于临床数据库（如Orphanet）建立SDLT客观评估标准；2）利用ASO平台技术（如Nusinersen骨架）快速开发个体化序列；3）通过多学科治疗委员会整合基因型-表型数据（如POLR3A突变相关表型谱）。这些方法克服了传统药物开发中样本量不足的瓶颈。

变异与ASO策略评估
研究发现深度内含子 cryptic splice突变（如CLN7病例）最易实现快速干预，因其通过剪接校正即可恢复野生型蛋白。相比之下，外显子跳跃策略需预先验证截短蛋白的功能保留性，如KIF1A相关脑病中特定结构域的可缺失性。

疾病适用性标准
提出"神经功能损失可逆性"作为关键指标：早发型POLR3A突变（Wiedemann-Rautenstrauch综合征）因产前损伤不可逆被排除，而同基因晚发型痉挛性共济失调则符合条件。

患者个体化维度
强调治疗时机与CNS症状主导性：50岁OPA1突变患者因严重多系统损伤被评估为无效，而早期AT（共济失调毛细血管扩张症）患者虽伴癌症风险仍可能获益。

这项研究的意义在于：1）建立了首个可操作的n-of-1疗法决策树，填补了EMA/FDA新指南下的实践空白；2）提出"神经可塑性时间窗"等创新概念，重新定义治疗获益标准；3）通过1M1M联盟的标准化流程（图5），使个体化ASO开发时间从数年缩短至数月。正如作者指出，该框架不仅适用于ASO，更为CRISPR等新兴基因组编辑技术的个体化应用提供了范式转移。随着ERDERA等欧盟项目的推进，这种"量体裁药"模式或将重塑罕见病治疗的全球格局。