NBAS基因新型复合杂合变异导致发热依赖性婴儿肝衰竭综合征2型的分子机制：蛋白质热稳定性的关键作用

来自中国的研究团队针对发热依赖性婴儿肝衰竭综合征2型（ILFS2）的致病机制展开研究，通过分子动力学模拟（MDS）首次揭示NBAS基因Sec39结构域错义变异c.2231T>C(p.Leu744Pro)和c.2266C>T(p.Arg756Cys)导致蛋白质热稳定性下降的分子特征，为温度敏感性肝衰竭提供结构生物学解释。

　　

这项突破性研究聚焦于婴儿肝衰竭综合征2型（ILFS2）——一种由发热触发的罕见常染色体隐性遗传病。科研人员在两名中国患儿中发现NBAS基因的新型复合杂合变异：c.2231T>C（p.Leu744Pro）和c.2266C>T（p.Arg756Cys）。虽然ACMG指南最初将这两个变异归类为临床意义未明，但通过分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation, MDS）的精密分析，揭示了令人振奋的发现。

在37°C生理温度下，野生型（WT）和突变型（MUT）NBAS蛋白表现相似的运动轨迹。然而当温度升至42°C模拟发热状态时，突变蛋白立即"原形毕露"——Sec39结构域出现明显的构象波动，二级结构发生重组，氢键网络土崩瓦解。这种温度依赖性的结构崩塌完美解释了为何患者在发热时会出现急性肝衰竭（ALF）。

研究团队特别指出，p.Leu744Pro和p.Arg756Cys这两个变异就像蛋白质分子中的"温度传感器"，一旦环境温度超过阈值，就会引发蛋白质三维结构的"雪崩式"解体。这项发现不仅为ILFS2的临床诊断提供了分子标志物，更指明了未来药物开发的黄金靶点：那些在热应激下最先"崩溃"的蛋白质区域，很可能成为稳定NBAS蛋白的精准干预位点。