MMP21基因新型复合杂合突变的功能分析揭示其在胎儿内脏异位症中的致病机制

来自国内的研究人员针对内脏异位症（heterotaxy）这一胚胎发育左右不对称障碍，通过全外显子测序（WES）发现胎儿携带MMP21基因c.414del移码突变和c.980-16 T>A内含子突变。功能实验证实前者导致蛋白截短丧失催化域，后者引发外显子跳跃异常剪接。该研究首次报道这两种突变，拓展了MMP21致病变异谱，为先天性心脏病（CHDs）的分子机制提供新证据。

　　

这项研究对一例产前确诊的内脏异位症胎儿展开分子侦探工作。科研团队运用全外显子测序（whole exome sequencing, WES）技术，在基质金属蛋白酶21（matrix metalloproteinase 21, MMP21）基因上捕获到两个"犯罪嫌疑突变"——c.414del移码变异和c.980-16 T>A内含子变异。

移码变异c.414del如同基因密码的错位齿轮，导致蛋白质合成提前终止，产生缺失血凝素样重复结构域和大部分催化域的"残次品"。而内含子变异c.980-16 T>A则像剪接工厂里的错误指令，引发外显子5跳读和14碱基内含子滞留的异常剪接事件。

研究亮点在于：这是首次报道这两个突变"指纹"，特别是c.980-16 T>A成为MMP21基因中首个被证实影响剪接的内含子变异。这些发现为理解胚胎左右不对称发育的分子拼图增添了关键碎片，也为先天性心脏病（congenital heart defects, CHDs）的基因诊断提供了新的靶点线索。功能分析实验如同分子显微镜，清晰揭示了这些变异如何破坏MMP21蛋白的正常功能，最终导致内脏器官"迷路"的病理过程。