无机多磷酸盐激活P2Y1受体的分子机制解析：从结构动态到信号转导

本研究揭示了无机多磷酸盐（polyP）激活P2Y1受体（P2Y1R）的分子机制，通过全原子分子动力学模拟发现polyP-14通过破坏Asp204-Arg310相互作用、增加结合口袋溶剂可及表面积（SASA）并诱导水分子内流，促使受体构象变化激活钙信号通路，为GPCR靶向药物设计提供了新思路。

　　

在细胞信号传导的复杂网络中，G蛋白偶联受体（GPCR）家族一直是药物研发的黄金靶点。其中，P2Y₁受体（P2Y₁R）作为代谢型嘌呤受体，传统认知中主要被ADP激活，参与血小板聚集、神经调节等重要生理过程。然而近年研究发现，一种不含嘌呤骨架的无机多磷酸盐（polyP）竟能神奇地激活这一受体，这一现象如同用错误的钥匙打开了精密门锁，挑战了人们对配体-受体识别的传统认知。更令人困惑的是，尽管多项研究证实polyP可通过P2Y₁R传递细胞间信号，但其分子机制始终笼罩在迷雾中。

为破解这一科学谜题，来自乌兹别克斯坦创新发展署的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表了突破性成果。研究人员采用全原子分子动力学模拟这一"分子显微镜"，结合钙成像实验，首次在原子尺度捕捉到polyP激活受体的动态全过程。研究选取结合拮抗剂MRS2500的P2Y₁R晶体结构（PDB:4XNW）作为非活性态模板，通过分子对接筛选出最适polyP-14进行后续模拟，同时在原代皮肤成纤维细胞中验证信号传导效应。

分子对接揭示结合奥秘
通过系统比较不同长度polyP的结合特性，发现14个磷酸单元的polyP-14能最佳适配受体结合口袋。与ADP的嘌呤-焦磷酸二元结构不同，polyP单纯依靠磷酸链即可稳定结合，暗示焦磷酸部分可能是激活的关键结构要素。

构象变化的动态捕捉
模拟显示polyP-14结合后引发三大关键事件：首先打破维持非活性态的"分子锁"Asp204-Arg310盐桥；其次使结合口袋SASA增加42%，形成亲水通道；最终触发TM3/TM6螺旋的构象重排，这些特征与ADP激活状态高度相似。

钙信号实验验证
在皮肤成纤维细胞中，polyP与ADP诱导的钙信号波形和振幅无显著差异，证实模拟发现的激活机制具有生理相关性。特别值得注意的是，水分子涌入受体内部的现象为GPCR激活的"水开关"理论提供了新证据。

这项研究的意义远超单一受体机制的解析。首先，它颠覆了人们对嘌呤受体配体识别的传统认知，证明不含嘌呤的简单分子也能精确触发GPCR激活。其次，发现polyP与ADP共享焦磷酸依赖的激活路径，为设计新型P2Y₁R调节剂提供了结构基础。更深远的是，该研究提示无机多磷酸盐这类古老分子可能在进化早期就已参与细胞间通讯，为理解生命分子识别机制的起源提供了新视角。

正如通讯作者Artyom Y. Baev强调的，这项成果不仅填补了polyP信号转导机制的知识空白，更开辟了通过修饰磷酸链长度来精细调控GPCR活性的新研究方向。未来或可基于此开发针对血栓性疾病、纤维化等P2Y₁R相关疾病的新型治疗策略，实现从基础发现到临床应用的跨越。