铱催化分子内C─H/N─H胺化高效构建多取代β-咔啉-1-酮及其抗糖尿病药物合成应用

研究人员针对3-取代-4-羰基-β-咔啉-1-酮合成方法受限的问题，开发了基于二乙基2-氨基丙二酸酯与炔基亚胺共轭加成、铱催化分子内C─H/N─H胺化的串联策略。该方案以[Cp*IrCl2]2为催化剂，在160℃下实现86%收率，成功应用于抗糖尿病药物SL651498的形式合成，为生物活性分子构建提供了原子经济性新路径。

　　

在天然产物和药物化学领域，β-咔啉-1-酮骨架因其显著的生物活性备受关注，如Bauerine C和Secofascaplysin A等天然产物均含有该核心结构。这类化合物不仅表现出抗焦虑、抗癌等药理活性，其4-氨基羰基衍生物更是抗糖尿病药物的重要前体。然而传统合成方法面临三大瓶颈：需预引入溴原子导致原子经济性低下、原料成本高昂、2,3-二取代-4-乙氧羰基衍生物的合成收率普遍偏低。

为解决这些挑战，研究人员开发了创新性的铱催化串联反应策略。研究首先通过二乙基2-氨基丙二酸酯与炔基亚胺的共轭加成构建3-氨基-2-吡啶酮中间体，经系统筛选发现KHMDS（六甲基二硅基氨基钾）为最优碱，在1,4-二氧六环-甲苯(15:1)体系中获得87%收率。随后采用[Cp*IrCl₂]₂/Cu(OAc)₂/PiVOH（新戊酸）催化体系，在均三甲苯溶剂中实现分子内C(sp²)─H/N─H胺化，关键步骤涉及铱环中间体的形成与还原消除，最终以86%收率获得目标β-咔啉-1-酮。

关键技术方法包括：1）炔基亚胺与二乙基2-氨基丙二酸酯的迈克尔加成-环化串联反应；2）铱(III)催化分子内C─H胺化反应优化；3）抗糖尿病药物关键中间体的N-甲基化/水解/酰胺化三步转化。

研究结果部分显示：
Abstract：成功建立多取代β-咔啉-1-酮的合成方法，并完成抗糖尿病药物的形式合成。
Introduction：阐明β-咔啉骨架的生物重要性，指出现有合成方法在3-取代-4-羰基衍生物构建上的局限性。
Results and Discussion：

• 共轭加成反应最优条件使3-氨基-2-吡啶酮收率达87%
• 铱催化体系在160℃、氩气氛围下实现最高86%环化收率
• 底物拓展涵盖芳基/杂芳基/烷基等15种衍生物（25-86%收率）
• 通过N-甲基化/水解/酰胺化三步反应（总收率76%）完成抗糖尿病药物形式合成

Conclusion：该研究突破性地将C─H活化策略应用于β-咔啉骨架构建，相比传统方法具有三大优势：1）避免卤素导向基的使用，提高原子经济性；2）原料易得且操作简便；3）为结构多样的生物活性分子库构建提供通用平台。特别是通过调控R¹/R²/R³位点取代基，可快速获得抗糖尿病、抗癌等药物先导化合物，为后续药理研究奠定化学基础。论文发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》，为杂环化合物的绿色合成提供了新范式。