piR-0228靶向RIPK1调控血管重塑和主动脉夹层的机制研究：从表观遗传调控到治疗新策略

主动脉夹层（AD）是一种高致死性心血管疾病，临床缺乏有效药物治疗靶点。青岛大学附属医院团队通过测序发现piR-0228在AD患者中显著下调，机制研究表明其通过靶向RIPK1调控STING通路，抑制巨噬细胞（RAW264.7）和血管平滑肌细胞（VSMCs）的炎症反应与坏死，动物实验证实piR-0228激动剂可显著改善AD病理进程。该研究为AD治疗提供了新型表观遗传干预靶点。

　　

在心血管疾病领域，主动脉夹层（AD）犹如一颗"定时炸弹"，其年发病率虽仅为0.02%-0.05%，但死亡率高达每小时1-2%。更令人担忧的是，近年来发病呈现年轻化趋势。当主动脉内膜突然撕裂时，血液涌入血管壁形成假腔，可导致器官缺血或血管破裂——这种灾难性事件目前主要依赖外科手术干预，因为尚未发现能有效阻断疾病进展的药物靶点。

青岛大学附属医院的研究团队将目光投向了一个新兴调控分子——PIWI相互作用RNA（piRNA）。这类长度26-32nt的小分子非编码RNA（ncRNA）以往被认为主要在生殖系统和肿瘤中发挥作用，但最新证据显示其在心血管系统中可能扮演关键角色。研究人员通过对临床样本测序发现，piR-0228在AD患者主动脉组织中表达显著降低，这犹如发现了一把可能解锁AD治疗新途径的"分子钥匙"。

为破解这把"钥匙"的作用机制，团队运用了多项关键技术：通过高通量测序筛选AD差异表达piRNA；采用qRT-PCR验证临床样本（含AD患者和健康供体）及细胞模型中的表达谱；结合生物信息学预测和双荧光素酶报告基因验证靶基因；建立β-氨基丙腈诱导的AD小鼠模型进行体内功能研究；运用Western blot、免疫荧光等技术解析STING/RIPK1信号通路。

研究结果揭示：

1. 差异表达与定位：临床样本验证显示piR-0228在AD患者主动脉中表达下调超过50%，且主要定位于血管中膜层——这是AD病变的核心区域。

2. 细胞调控机制：在RAW264.7巨噬细胞和VSMCs中，piR-0228过表达可显著抑制炎症因子（IL-6、TNF-α）释放和细胞程序性坏死，这种保护作用被证实通过STING通路实现。

3. 靶向调控验证：生物信息学预测结合实验证实RIPK1是piR-0228的直接靶标。RIPK1作为细胞生死"决策者"，既能通过NF-κB促进炎症，又能与RIPK3形成"坏死小体"（necrosome）触发MLKL介导的坏死性凋亡（necroptosis）。

4. 动物模型疗效：AD小鼠注射piR-0228激动剂（agomir）后，死亡率降低40%，血管壁炎症浸润减少，胶原沉积改善，血管重塑指标显著逆转。

这项发表于《Atherosclerosis》的研究具有双重突破意义：理论上，首次阐明piRNA通过"一箭双雕"机制——同时调控巨噬细胞（炎症）和VSMCs（坏死）延缓AD进展；临床上，为开发AD的RNA靶向治疗提供新思路。特别是发现piR-0228能打破"STING通路激活→细胞坏死→DNA释放→再激活STING"的恶性循环，这种"回路阻断"策略比单纯抑制单一环节更具治疗优势。

值得注意的是，该研究还拓展了piRNA的生物学认知：传统认为主要在生殖系统发挥转座子沉默作用的piRNA，在心血管系统中竟能通过精确调控RIPK1这种"多面手"蛋白影响疾病进程。未来或可基于此开发联合治疗方案：piR-0228激动剂联合现有血管扩张药物，既治"标"又治"本"。正如研究者所言，这项成果"为AD治疗提供了从表观遗传调控到临床转化的完整证据链"。