低危与高危人群冠状动脉粥样硬化的血浆生物标志物模式差异：一项揭示心血管疾病风险分层的横断面研究

本研究通过靶向组学技术分析409种血浆蛋白和代谢物，在低危(SCORE2<5%)和高危(SCORE2>7.5%)人群中探索亚临床冠状动脉疾病(CAD)的生物标志物模式。研究发现支链氨基酸(BCAA)与低危人群冠状动脉钙化评分(CACS)和节段受累评分(SIS)正相关，而高密度脂蛋白(HDL)代谢物(除磷脂外)具有保护作用；高危人群中炎症相关蛋白(如ALCAM、RAGE)与CAD负相关。该研究为心血管疾病(CVD)风险分层提供了新的病理机制见解，论文发表于《Atherosclerosis》。

　　

心血管疾病(CVD)长期困扰着全球公共卫生体系，其中冠状动脉疾病(CAD)作为主要致死因素，其早期识别和风险分层始终是临床难点。尽管冠状动脉CT血管造影(CCTA)能检测亚临床CAD，但高昂成本限制了普及。更棘手的是，约23%的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者缺乏传统可调控危险因素，这类人群预后更差且常被忽视二级预防。与此同时，高危人群中CAD的病理机制仍未完全阐明，特别是保护性因素的探索亟待突破。

瑞典心肺生物影像研究(SCAPIS)团队开展了一项开创性横断面研究，通过系统性冠状动脉风险评估2(SCORE2)模型筛选出2,063名低危(SCORE2<5%)和576名高危(SCORE2>7.5%)受试者。研究人员采用Olink?靶向96心血管面板和Nightingale Health核磁共振(NMR)技术检测409种血浆蛋白和代谢物，结合随机森林(RF)机器学习与有序逻辑回归模型，首次系统揭示了不同风险人群的CAD生物标志物特征谱。这项具有里程碑意义的研究成果发表在动脉粥样硬化领域顶级期刊《Atherosclerosis》。

关键技术方法包括：1) 基于SCAPIS队列的30,000名50-64岁人群分层抽样；2) 邻近延伸分析(PEA)技术检测184种心血管相关蛋白；3) NMR代谢组学定量225种脂蛋白亚类及氨基酸；4) 采用RF模型评估生物标志物相对重要性；5) 有序逻辑回归分析CACS和SIS四级分类的关联性。

研究结果
3.1 临床特征差异
高危组男性占比87.8% vs 低危组32.7%，收缩压(142±17 vs 121±14 mmHg)和非HDL胆固醇(4.6±1.0 vs 3.6±0.8 mmol/L)显著升高。CACS>100的严重钙化比例在高危组达24%，远高于低危组的3.7%。

3.2 跨风险组共性标志物
基质金属蛋白酶12(MMP12)和肾素(Renin)在两组均与CAD正相关。MMP12通过降解细胞外基质促进斑块不稳定，而Renin通过肾素-血管紧张素系统(RAAS)激活促动脉粥样硬化通路。

3.3 低危组特异性模式
支链氨基酸(BCAA)中异亮氨酸(Ile)和亮氨酸(Leu)与CACS/SIS显著正相关。大HDL颗粒中胆固醇酯(CE)与总脂质比值(L_HDL_CE_Perc)等8种HDL代谢物显示保护作用，但磷脂占比(L_HDL_PL_Perc)反常地促进CAD，可能反映逆向胆固醇转运功能障碍。

3.4 高危组炎症蛋白保护效应
CD166抗原(ALCAM)、晚期糖基化终产物受体(RAGE)等炎症相关蛋白与CAD负相关。生物功能分析揭示这些蛋白参与调节白细胞分化(如ALCAM)和c-Jun N末端激酶(JNK)信号通路(如RAGE)，可能在晚期斑块稳定中发挥作用。

研究结论与意义
该研究首次绘制出CVD风险分层依赖的CAD生物标志物图谱：低危人群中BCAA代谢异常和HDL功能改变为主导因素，而高危人群的炎症调控网络可能通过JNK/IL-6通路影响斑块稳定性。MMP12和Renin作为跨风险组的共性标志物，为CAD早期筛查提供了新靶点。

从临床转化角度看，研究结果解释了为何HDL升高疗法在高危患者中屡屡失败——当HDL的抗氧化/抗炎功能丧失时，单纯提高其浓度可能无效。更值得关注的是，ALCAM等炎症标志物的保护性关联提示：针对特定炎症通路的精准调控，或将成为高危人群CAD防治的新策略。这些发现为开发风险分层化的个体化防治方案奠定了分子基础，对解决"无传统危险因素心梗"的临床困境具有重要启示。