综述：管理斯蒂尔病（Still's disease）患者的临床异质性：从早期诊断到及时治疗

这篇综述系统阐述了斯蒂尔病（Still's disease/sJIA-AOSD）的临床异质性管理策略，涵盖早期诊断标志（如高铁蛋白血症、IL-18）、治疗路径（GCs/bDMARDs靶向IL-1/IL-6通路）及危重并发症（MAS、肺实质病变）的应对方案，为临床实践提供了基于EULAR/PReS指南的整合性诊疗框架。

　　

引言

斯蒂尔病是一种跨越所有年龄段的炎症综合征，曾根据发病年龄分为系统性幼年特发性关节炎（sJIA）和成人发病斯蒂尔病（AOSD）。近年国际共识建议将其统称为"斯蒂尔病"，因其共享核心临床特征：弛张热、关节炎、鲑鱼色皮疹，以及标志性的实验室异常——高铁蛋白血症（血清铁蛋白>正常值5倍）伴CRP和ESR升高。

诊断挑战与早期识别

在不明原因发热（FUO）的鉴别诊断中，斯蒂尔病需通过二级检查排除感染和恶性肿瘤。典型三联征中，短暂性皮疹的组织学显示血管周围混合炎症浸润，而关节MRI呈现T₁低信号、T₂脂肪抑制高信号的滑膜炎特征。最新EULAR/PReS指南提出操作定义：持续≥39°C发热7天、与发热同步的鲑鱼色皮疹、关节炎/关节痛，以及中性粒细胞增多/CRP/铁蛋白升高。

临床异质性与聚类分析

通过数据挖掘识别出4种临床亚型：

1. 青少年/过渡型：低龄患者，突出表现为肌痛、咽炎、脾大
2. 普通型：典型三联征，炎症指标轻度升高
3. 高铁蛋白型：极高铁蛋白（>350 ng/mL），关节炎少见
4. 灾难型：高系统评分（≥7分），多器官受累，死亡率达21%

成人患者还需关注吸烟、肥胖和老年发病（≥65岁）等独特风险因素，这些可能通过加速免疫衰老恶化预后。

治疗策略进阶

传统阶梯治疗：

• 一线：糖皮质激素（GCs，如泼尼松0.5-1 mg/kg/天）
• 二线：甲氨蝶呤（MTX）用于关节优势型
• 三线：生物制剂（bDMARDs），优先IL-1抑制剂（阿那白滞素/canakinumab）或IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）

治疗理念革新：
早期使用bDMARDs可改变疾病自然史。sJIA研究显示，发病6周内使用阿那白滞素使5年无药缓解率达46%。对于GC依赖或MAS高风险患者，EULAR建议跳过csDMARDs直接启用bDMARDs。

危象管理：MAS与肺病变

巨噬细胞活化综合征（MAS）的诊断需结合HLH-2004标准和临床判断，铁蛋白/ESR比值≥21.5提示风险。治疗采用"并行诊断-治疗"策略：

1. 大剂量GCs冲击（甲强龙15-30 mg/kg/天）
2. 联合IL-1抑制剂或静脉免疫球蛋白（IVIG）
3. 难治病例考虑IFN-γ抗体（emapalumab）或JAK抑制剂（鲁索替尼）

肺实质病变的CT特征包括"铺路石征"和支气管血管周围实变，可能与IL-1/IL-6抑制剂使用相关，需警惕药物诱发肺毒性（DI-ILD）可能。

随访与未满足需求

建议根据疾病模式制定监测计划：

• 单周期型（12个月内缓解）：每3-6个月评估炎症指标
• 慢性型（>12个月活动）：重点监测关节破坏和药物毒性

未来需解决的关键问题包括：地理差异对临床表现的影响（亚洲患者肝脾肿大发生率高达64% vs 欧洲25%）、预测bDMARDs响应的生物标志物（如CXCL9/10），以及老年患者的优化治疗策略。

结语

斯蒂尔病的诊疗已进入靶向治疗时代，但临床异质性仍是重大挑战。通过整合临床聚类分析、分子分型和治疗监测，有望实现真正的精准医疗。国际协作网络（如AIDA）的建立将加速证据转化，改善这个"自炎-自身免疫交界性疾病"的长期预后。