综述：BRD4在维持癌症基因组稳定性中的多重功能

这篇综述系统阐述了BRD4通过调控转录、DNA损伤响应（DDR）及修复通路（如HR和NHEJ）维持癌症基因组稳定性的多重机制。抑制BRD4（如用BRD4i）可诱导R-loop形成、HR缺陷（HRD）和检查点失调，导致DNA双链断裂（DSB）。其与PARP抑制剂等靶向药物协同，能显著增强抗癌疗效，为克服治疗耐药性提供新策略，尤其适用于实体瘤和血液恶性肿瘤。

　　

BRD4：癌症基因组稳定性的多面守护者

BRD4作为溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族的核心成员，不仅是转录调控的关键因子，更在维持基因组稳定性中扮演多重角色。它通过两个串联溴结构域（BD1和BD2）识别乙酰化组蛋白，调控超级增强子（SE）驱动的癌基因（如c-MYC）表达。然而，近年研究揭示，BRD4还深度参与DNA损伤响应（DDR）和修复网络，其功能失调直接导致基因组不稳定性——癌症的标志性特征之一。

R-loop形成与DNA损伤风暴

当BRD4被抑制剂（如JQ1）抑制时，会触发RNA聚合酶II（RNAPII）活性异常，导致新生RNA与模板DNA重新退火，形成三链R-loop结构。这些R-loop在S期与复制叉冲突，引发转录-复制冲突（TRC），进而激活拓扑异构酶II（TOP2）。TOP2试图清除R-loop时，却产生致命DNA双链断裂（DSB）。实验证实，过表达RNASE H1（降解R-loop的核酸酶）可逆转这一损伤，凸显BRD4在预防R-loop累积中的关键作用。有趣的是，这一机制独属于BRD4的长异构体，因其C末端结构域（CTD）能与P-TEFb互作，调控RNAPII磷酸化，从而维持转录-复制平衡。

Hypertranscription：双刃剑效应

抑制BRD4竟会意外激活“超转录”（hypertranscription）现象。BRD4i破坏P-TEFb与抑制因子HEXIM1的复合体，释放的P-TEFb加速RNAPII磷酸化，短时间内暴发组蛋白基因和非编码RNA转录。这种转录洪流加剧复制压力，迫使细胞依赖RAD51蛋白减速复制叉以避免灾难性TRC。若RAD51缺失，超转录将直接转化为DNA损伤，揭示BRD4在转录稳态中的精密调控——过度激活或抑制均会颠覆基因组平衡。

同源重组（HR）修复的崩塌

HR是修复DSB的核心通路，而BRD4是其重要调控者。抑制BRD4会下调CtIP基因表达——CtIP是HR起始的关键蛋白，负责与MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合体协作生成单链DNA（ssDNA）末端，供RAD51加载。BRD4缺失导致HR缺陷（HRD），显著降低修复效率。机制上，BRD4通过两种途径操控HR：一是直接结合SWI/SNF染色质重塑复合体，促进DNA末端切除；二是调控m⁶A甲基转移酶复合体（MTC），维持HR相关基因（如BRCA1和RAD51）的mRNA稳定性。一旦m⁶A水平下降，HR因子表达崩溃，细胞凋亡随之而来。

非同源末端连接（NHEJ）的守护与背叛

在非分裂细胞中，NHEJ是DSB修复的主力军。BRD4在此通路中身兼双职：既是基因调控者，又是修复复合体组装平台。它通过结合乙酰化组蛋白H4（H4Ac），招募53BP1和XRCC4等修复蛋白至损伤位点，促进DNA末端直接连接。然而，在癌变场景中，这一机制可能助纣为虐——BRD4抑制会扰乱NHEJ，导致免疫球蛋白基因易位（如Igh/c-myc），诱发伯基特淋巴瘤。更微妙的是，衰老细胞高度依赖BRD4介导的NHEJ；靶向抑制可选择性清除这些“僵尸细胞”，为抗癌治疗开辟新路径。

G2/M检查点：基因组的最后防线

癌症细胞常丧失G1/S检查点，转而依赖G2/M DNA损伤检查点阻止损伤细胞进入分裂。BRD4在此充当“检查点守卫”：它结合WEE1和TopBP1基因启动子，维持其表达。WEE1阻滞细胞于G2期以待修复；TopBP1则与ATR-Chk1信号轴联动，触发修复级联。BRD4抑制会瓦解这一网络，下调WEE1和TopBP1，削弱Chk1磷酸化，迫使损伤细胞提前进入有丝分裂，最终引发灾难性凋亡。

协同治疗：化弱点为武器

BRD4的多重功能使其抑制剂（BRD4i）成为理想协同伙伴。与PAR