新型hMOGAT2抑制剂VB-87531与GLP-1受体激动剂联用显著增强DIO小鼠减重效果

本研究针对肥胖治疗中单用GLP-1受体激动剂存在副作用大、疗效瓶颈等问题，发现新型hMOGAT2抑制剂VB-87531（IC50=17.4 nM）不仅能单独诱导DIO小鼠减重，与tirzepatide/semaglutide联用更可协同降低体重、减少摄食并改善代谢指标，为开发"增效减副"的联合疗法提供新策略。

　　

随着全球肥胖率攀升至16%，美国更是高达40%，肥胖相关疾病每年造成1150亿美元医疗负担。当前GLP-1/GIP受体激动剂如tirzepatide（减重19%）和semaglutide（减重16%）虽有效，但存在胃肠道副作用、肌肉流失及停药反弹等问题。更棘手的是，高脂饮食中甘油三酯(TG)通过肠肝循环促进脂肪堆积，而传统DGAT1抑制剂因严重副作用折戟临床。

Genesis Global Group的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表研究，揭示肠道关键酶hMOGAT2（单酰基甘油酰基转移酶2）抑制剂VB-87531的创新价值。通过高通量筛选获得IC₅₀为17.4 nM的强效化合物，采用DIO小鼠模型结合代谢组学分析，发现该药物不仅能单药减重，与低剂量GLP-1类药物联用更产生协同效应。

关键技术包括：1）基于荧光底物的hMOGAT2高通量筛选；2）60%高脂饲料诱导的DIO小鼠模型（C57BL/6J品系）；3）多时间点（7/15/22天）的剂量梯度实验；4）代谢激素（PYY、FGF21等）ELISA检测；5）TLC法评估DGAT1选择性抑制。

高活性hMOGAT2抑制剂的发现
通过500万化合物库筛选获得VB-87531，其对hMOGAT2的抑制活性达纳摩尔级（17.4 nM），且对hDGAT1/mDgat1无显著抑制，避免同类药物消化道副作用。

单药治疗的代谢改善
7天给药使DIO小鼠体重显著降低，伴随血糖、胆固醇下降，且无肝毒性。这与mMgat2^-/-小鼠表型一致，证实靶点有效性。

与GLP-1药物的协同效应
22天联合实验显示，VB-87531与tirzepatide或semaglutide联用较单药进一步减重15-20%，摄食量减少更显著。剂量实验证实3 nmol/kg tirzepatide+50 mg/kg VB-87531组合最优。

激素调控机制
联用组胰岛素、瘦素水平降低，而肠抑素PYY和肝因子FGF21升高，提示通过肠-脑-肝轴多通路调控能量代谢。

该研究首次证实hMOGAT2抑制剂与GLP-1类药物联用的协同减重机制。VB-87531通过阻断膳食TG吸收，而GLP-1药物增强饱腹感，双重作用既避免高剂量GLP-1的副作用，又突破减重瓶颈。尤其值得注意的是，药物组合提升FGF21（调控脂代谢的关键激素）水平，这为治疗代谢相关脂肪性肝病(MASLD)提供新思路。作者J. Jose Corbalan等指出，该策略有望实现"低剂量联合-高疗效-低副作用"的临床转化模式，为肥胖及其并发症治疗开辟新路径。