甘草甜素通过抑制HMGB1/NF-κB/内质网应激轴缓解颗粒物诱导的肺损伤机制研究

本研究针对颗粒物(PM)暴露引发的肺损伤问题，揭示了甘草甜素(Glycyrrhizin, GL)作为HMGB1直接抑制剂，通过调控NF-κB信号通路和内质网应激(ER stress)发挥肺保护作用的分子机制。研究采用体内外模型证实GL可显著抑制炎症因子释放、减轻肺泡结构破坏，为PM相关呼吸系统疾病提供了新型靶向治疗策略。

　　

随着工业化和城市化进程加速，大气颗粒物(PM)污染已成为全球性健康威胁。这些直径不足2.5微米的"隐形杀手"能深入肺泡，诱发氧化应激和炎症风暴，导致慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘等呼吸道疾病发病率持续攀升。尤其令人担忧的是，PM中的多环芳烃(PAHs)和重金属等有毒成分会激活高迁移率族蛋白B1(HMGB1)——这个被称为"细胞警报素"的分子一旦从细胞核逃逸至胞外，便会通过Toll样受体(TLRs)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)等模式识别受体，触发核因子κB(NF-κB)信号通路的级联反应，如同按下炎症反应的"核按钮"。与此同时，PM还会扰乱内质网(ER)的蛋白质折叠平衡，使这个"细胞质检车间"陷入应激状态，最终引发细胞凋亡。面对这一复杂的病理网络，传统抗炎药物往往力不从心。

温州医科大学附属第一医院的研究团队将目光投向了甘草中的天然活性成分——甘草甜素(Glycyrrhizin, GL)。这个三萜苷类化合物因其独特的HMGB1结合能力，在抗炎领域展现出巨大潜力。研究人员通过建立PM暴露的动物模型和细胞实验体系，首次系统阐明了GL通过"三管齐下"的机制发挥肺保护作用：直接钳制HMGB1的释放、阻断NF-κB信号传导、缓解内质网应激压力。相关成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》期刊，为开发PM相关呼吸系统疾病的靶向治疗提供了新思路。

研究采用美国国家标准与技术研究院(NIST)认证的PM标准品建立暴露模型，通过HE染色、Western blot、免疫荧光等技术评估肺组织损伤程度，运用ELISA检测炎症因子水平，并结合TUNEL染色分析细胞凋亡情况。特别值得注意的是，研究团队采用siRNA基因沉默技术验证了HMGB1的关键介导作用，并通过检测GRP78、CHOP等内质网应激标志蛋白，绘制出完整的分子作用图谱。

Glycyrrhizin reduces histopathological damage and pathological score in PM-induced lung injury
实验显示，PM暴露组小鼠肺泡结构严重破坏，出现广泛炎症浸润和出血，而GL预处理组病理评分显著降低62%。免疫组化证实GL能有效抑制肺组织中HMGB1的胞质转位，其效果与阳性地塞米松对照组相当。

Glycyrrhizin alleviates PM-induced inflammation in lung tissues
通过检测支气管肺泡灌洗液(BALF)，发现GL使PM诱导的炎症细胞浸润减少54%，同时显著下调肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)等促炎因子水平。机制研究表明，GL通过抑制IκBα磷酸化，阻断NF-κB p65亚基的核转位，从而关闭炎症反应的"总开关"。

Glycyrrhizin inhibits PM-induced ER stress in lung tissues
Western blot结果显示，GL处理使内质网应激关键指标GRP78和CHOP的表达量分别下降47%和52%。电镜观察发现GL能维持内质网正常形态，减少肿胀和空泡化。进一步实验证实，这种保护作用与GL调节IRE1α-XBP1信号通路密切相关。

Glycyrrhizin attenuates PM-induced apoptosis in lung tissues
TUNEL染色显示GL使肺组织凋亡细胞减少68%，同时 caspase-3活性降低59%。基因表达谱分析揭示GL能调控Bcl-2/Bax平衡，抑制线粒体凋亡途径的激活。

讨论部分指出，这项研究首次完整描绘了GL通过HMGB1/NF-κB/ER stress轴缓解PM肺损伤的分子路线图。特别具有临床价值的是，GL作为天然产物具有较好的安全性，其双重抑制炎症和内质网应激的特性，为开发多靶点抗PM药物提供了先导化合物。作者建议未来研究可关注GL对不同粒径PM的差异化保护效果，以及其与其他植物活性成分的协同作用。该成果不仅为呼吸系统疾病的防治开辟了新途径，也为理解环境污染物与先天免疫系统的相互作用提供了重要理论依据。