SALL1作为肝癌抑癌基因的分子机制及其在细胞衰老与再分化中的作用

本研究针对肝细胞癌(HCC)治疗靶点匮乏的现状，揭示了转录因子SALL1通过miR-192-5p/miR-194-5p调控网络发挥抑癌功能的新机制。日本群马大学团队发现HNF4α缺失会上调SALL1表达，其通过诱导细胞周期阻滞(S期)、激活衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)及促进肝特异性标志物表达，显著抑制HCC进展，为开发新型靶向疗法提供了理论依据。

　　

在肝癌治疗领域，寻找有效的分子靶点始终是科学家们攻坚的重点。肝细胞核因子4α(HNF4α)作为肝脏功能的主调控因子，其异常表达与肝癌发生密切相关，但背后的分子机制仍有大量未知。更令人困惑的是，某些在胚胎发育中起关键作用的转录因子，如肾脏发育必需的Spalt样转录因子1(SALL1)，竟在多种癌症中表现出截然相反的作用——既能抑制乳腺癌和胶质瘤，却促进急性髓系白血病。这种"双面性"让研究人员意识到：SALL1在肝癌中的角色亟待解密。

日本群马大学的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的重要成果，揭开了这个谜团。他们通过构建肝特异性Hnf4a敲除小鼠(Hnf4a^ΔHep)，结合肝癌细胞模型，首次系统论证了SALL1作为肝癌抑癌基因的全新机制。这项研究不仅发现了HNF4α-miRNAs-SALL1调控轴，更令人振奋的是，证实SALL1能诱导肝癌细胞衰老并促进其再分化，这为逆转肝癌恶性表型提供了革命性思路。

研究人员运用了多项关键技术：通过生物信息学预测miRNA靶点，采用荧光素酶报告基因验证miR-192-5p/miR-194-5p与Sall1的3'-UTR及编码区结合，建立SALL1稳定表达的HCC细胞系，RNA测序分析差异表达基因，以及SA-β-gal染色等衰老特征检测。

【表达上调机制】
在Hnf4a^ΔHep小鼠肝脏中，SALL1蛋白表达显著增加。进一步研究发现，HNF4α直接调控的miR-192-5p和miR-194-5p能分别结合SALL1 mRNA的编码区和3'-UTR，形成"双刹车"调控模式。当HNF4α缺失导致这两种miRNA减少时，SALL1表达便"脱缰"上升。

【抑癌功能验证】
瞬时过表达SALL1可显著抑制HCC细胞增殖。RNA测序揭示SALL1通过正调控AKAP12(锚定蛋白12)和IGFBP1(胰岛素样生长因子结合蛋白1)，负调控PSAT1(磷酸丝氨酸氨基转移酶1)来发挥抑癌作用。更关键的是，稳定表达SALL1的HCC细胞出现典型衰老特征：细胞体积增大、SA-β-gal阳性率升高、S期周期阻滞。

【再分化效应】
突破性发现是SALL1能诱导HCC细胞重新表达肝脏特异性标志物，这种"去恶性化"效果暗示其可能通过重编程使癌细胞恢复部分正常肝细胞功能。

这项研究的重要意义在于：首次阐明SALL1在肝癌中的抑癌机制，揭示了HNF4α通过miRNA级联调控SALL1的表达模式；证实SALL1诱导的细胞衰老不依赖于经典p53/p16通路，而是通过独特的三靶点调控网络；特别是发现SALL1兼具抑制增殖和促进分化的"双效"功能，这种特性使其成为极具潜力的治疗靶点。未来针对SALL1通路的药物开发，或能为肝癌患者提供既能遏制肿瘤进展、又能恢复肝功能的新型联合疗法。