靶向YAP1-PFKP轴调控糖酵解通路：硬斑病纤维化治疗新策略

针对硬斑病纤维化机制不明的临床困境，四川大学华西医院团队揭示了YAP1-PFKP介导的糖酵解重编程在纤维化中的核心作用。研究发现机械异常通过YAP1上调PFKP表达形成促纤维化循环，而抑制剂维替泊芬(VP)可阻断TGF-β1诱导的糖酵解和纤维化反应，并在小鼠模型中缓解皮肤纤维化。该研究为硬斑病提供了新型代谢干预靶点。

　　

硬斑病作为一种罕见的自身免疫性皮肤纤维化疾病，其病理特征包括进行性皮肤硬化、软组织萎缩和胶原过度沉积。尽管已知Th2型炎症反应和TGF-β₁(转化生长因子-β₁)信号通路参与其中，但现有抗炎治疗效果有限且副作用明显。更棘手的是，学界对驱动纤维化进展的深层机制仍缺乏认知，特别是机械力学异常与细胞代谢改变之间的关联尚未阐明。这种认知空白直接制约了靶向治疗策略的开发，使得硬斑病成为临床亟待攻克的难题。

四川大学华西医院皮肤性病科的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，创新性地将目光投向肿瘤研究中广受关注的"机械-代谢耦合"现象。受肿瘤微环境中机械应力通过Yes-associated protein 1(YAP1)调控糖酵解的启发，研究人员提出假说：硬斑病纤维化组织同样可能存在YAP1依赖的糖酵解重编程，这种代谢异常可能是推动纤维化进展的关键驱动力。为验证这一假说，团队整合临床样本分析、转录组测序和三维细胞模型等技术，系统探究了YAP1在硬斑病代谢失调中的作用机制及其治疗价值。

研究采用的关键技术包括：7例硬斑病患者与4例健康对照的皮肤组织免疫组化分析、原子力显微镜检测组织刚度、RNA-seq转录组分析、TGF-β₁诱导的体外纤维化模型、Seahorse能量代谢分析仪检测糖酵解通量，以及博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化模型评估药物疗效。

机械异常和糖酵解失调是硬斑病的标志特征
通过对比硬斑病与正常皮肤组织，研究发现患者样本呈现典型的纤维化特征：TGF-β₁和α-SMA(α平滑肌肌动蛋白)表达升高，胶原沉积显著增加。原子力显微镜检测揭示硬斑病组织刚度较正常组织增加2.3倍，同时糖酵解关键酶PFKP(血小板型磷酸果糖激酶)表达上调3.1倍。转录组分析显示，YAP1靶基因与糖酵解通路基因表达呈显著正相关，提示机械-代谢耦合可能参与疾病进程。

YAP1-PFKP轴驱动糖酵解重编程
在三维培养的成纤维细胞模型中，研究人员发现基质刚度增加可激活YAP1并促进其核转位。机制研究表明，YAP1直接结合PFKP启动子增强其转录，导致糖酵解通量增加和乳酸产量升高。这种代谢重编程进一步激活TGF-β₁/Smad信号通路，形成YAP1-PFKP-TGF-β₁正反馈循环，持续推动纤维化发展。

维替泊芬(VP)的双重治疗机制
YAP1抑制剂VP在体外实验中显示出显著抗纤维化效果：不仅降低COL1A1(I型胶原α1链)和ACTA2(α-SMA基因)表达达60%，还使糖酵解速率恢复正常水平。动物实验中，VP处理使博来霉素诱导的小鼠皮肤厚度减少42%，胶原沉积下降55%。值得注意的是，VP还通过调节DRP1(动力相关蛋白1)介导的线粒体分裂和PGC1α(过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α)调控的线粒体生物合成，发挥独特的线粒体保护作用。

这项研究首次阐明硬斑病中存在YAP1-PFKP介导的机械代谢轴失调，为理解纤维化进展提供了全新视角。研究不仅将肿瘤领域的"Warburg效应"概念引入纤维化疾病研究，更通过多维度证据链证实靶向YAP1调控代谢重编程的治疗潜力。特别值得关注的是，VP作为临床已用于光动力治疗的药物，其在此研究中展现的代谢调节和线粒体保护双重功效，为硬斑病的临床转化提供了高可行性的治疗策略。该发现不仅对硬斑病治疗具有直接指导意义，也为其他器官纤维化疾病的机制研究和治疗开发提供了重要参考。