三嗪胺类化合物通过抑制细胞壁合成协同增强氟康唑对耐药白色念珠菌的疗效

针对氟康唑(FLC)耐药性导致的白色念珠菌感染治疗困境，研究人员设计合成三嗪胺类化合物2?m，发现其与FLC联用具有显著协同效应(FICI=0.15-0.17)。该组合通过下调WSC1/WSC2/FKS1等细胞壁合成基因，破坏菌丝生长和生物膜形成，在体内外均展现强效抗真菌活性且低毒性，为耐药真菌感染提供了新型联合治疗策略。

　　

随着免疫抑制治疗和广谱抗生素的广泛应用，侵袭性白色念珠菌(Candida albicans)感染已成为临床重大威胁，其死亡率高达40%。更严峻的是，作为一线唑类抗真菌药的氟康唑(FLC)因耐药性问题导致治疗失败率激增。面对这一困境，云南中医药大学的研究团队创新性地将三嗪胺类化合物与FLC联用，发现化合物2?m能显著增强FLC对耐药菌株的杀伤效果，相关成果发表于《Biochemical Pharmacology》。

研究采用核磁共振(¹H-NMR)表征合成化合物，通过微量稀释法测定FICI值评估协同效应，结合透射电镜观察细胞超微结构变化，并采用qPCR检测细胞壁合成相关基因表达。

合成三嗪胺类化合物
以氰尿酰氯为核心骨架，引入含电子给/吸取代基的苯胺等12种胺类，成功构建结构多样的衍生物库。其中2?m在苯胺位引入强给电子基团，展现出最优活性。

协同机制解析
2?m与FLC联用使FICI降至0.15-0.17，透射电镜显示细胞壁严重破损。基因分析表明该组合显著下调WSC1/WSC2（细胞壁应激传感器）和FKS1（β-1,3-葡聚糖合成酶）表达，破坏菌丝形成关键通路。

体内外验证
在耐药菌感染小鼠模型中，联合治疗使肾脏真菌载量降低2个数量级，显著改善生存率（p<0.01）。免疫组化显示该方案能恢复Th1/Th2细胞平衡，减轻炎症损伤。

这项研究首次揭示三嗪胺类化合物通过靶向细胞壁合成通路增强FLC疗效的分子机制。2?m作为低毒性的抗菌增效剂（CC₅₀>128?μg/mL），为突破临床耐药困局提供了"老药新用"的创新思路。其双重作用机制——既破坏细胞膜完整性又抑制细胞壁合成，可有效延缓耐药性产生，具有重要的转化医学价值。