V-ATPase a3亚基(TCIRG1)通过mTOR调控自噬影响骨关节炎软骨下骨重塑的机制研究

本研究针对骨关节炎(OA)中软骨下骨硬化与自噬异常的关键问题，通过揭示V-ATPase a3亚基(TCIRG1)通过mTOR通路调控自噬水平的新机制，发现TCIRG1表达下降导致溶酶体酸化障碍和自噬流中断，进而引起破骨细胞骨吸收功能障碍。研究人员采用临床样本分析、TCIRG1杂合敲除小鼠模型和雷帕霉素干预实验，证实恢复自噬可改善骨吸收并保护软骨基质，为OA治疗提供了新的靶点诊断标志物。

　　

关节疾病中，骨关节炎(OA)如同一个沉默的"关节杀手"，不仅蚕食着软骨组织，更在看不见的软骨下骨层引发连锁反应。传统观点将OA视为单纯的软骨退化疾病，但越来越多的证据表明，软骨下骨的异常重塑才是推动疾病进展的"隐形推手"。在这个骨与软骨的"对话系统"中，破骨细胞功能异常导致的骨吸收障碍会打破力学平衡，形成恶性循环。而在这背后，细胞自噬——这个细胞的"自我清洁"机制，可能扮演着关键角色。

上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科、上海市骨科内植物重点实验室的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次揭示了V-ATPase的a3亚基(由TCIRG1基因编码)通过mTOR通路调控自噬影响OA进程的分子机制。这项研究不仅解开了软骨下骨硬化与自噬异常的关联之谜，更为OA治疗提供了新的干预靶点。

研究人员采用多维度技术路线：收集8例OA患者手术标本进行组织学分析；建立内侧半月板失稳(DMM)小鼠模型；使用TCIRG1杂合敲除(HET)小鼠研究基因功能；通过RNA测序分析骨髓源性巨噬细胞(BMMs)的转录组变化；应用雷帕霉素进行自噬干预实验。

"人类样本分析"部分显示，与轻度退变的胫骨外侧平台相比，OA患者的胫骨内侧平台软骨下骨中TCIRG1表达显著降低。X射线和显微CT显示病变侧出现明显的软骨下骨硬化，伴随骨小梁结构异常。"TCIRG1表达下降"部分证实，TCIRG1缺陷导致破骨细胞溶酶体酸化障碍，自噬体-溶酶体融合受阻，自噬流中断。"机制研究"揭示，TCIRG1通过mTORC1通路调控自噬过程，影响LC3-II/LC3-I比值和p62降解。"干预实验"证明雷帕霉素可部分恢复自噬水平，改善破骨细胞骨吸收功能并保护软骨基质。

在"讨论"部分，研究强调了三个重要发现：首先，TCIRG1是连接软骨下骨硬化与自噬异常的关键分子，其表达下降导致破骨细胞"消化能力"受损；其次，mTORC1介导的自噬调控是TCIRG1影响骨吸收的核心通路；最后，通过药物干预恢复自噬可打破OA进展的恶性循环。这些发现不仅完善了OA"骨-软骨对话"的理论框架，更将基础研究与临床转化相结合——TCIRG1既可作为诊断标志物，其调控通路又为开发新型OA治疗药物提供了明确方向。

该研究的创新性在于首次系统阐释了TCIRG1-mTOR-自噬轴在OA软骨下骨重塑中的作用，突破了传统OA研究聚焦软骨的局限，将治疗视角延伸至骨代谢调控。正如研究者指出，针对这一通路的干预可能成为早期OA精准治疗的新策略，为开发延缓OA进展的靶向药物奠定了理论基础。