text复制中文标题 匹伐他汀老药新用：靶向NRP1-ZFX轴逆转结直肠癌与肺癌多药耐药性

本研究针对癌症治疗中棘手的多药耐药（MDR）问题，探索神经纤毛蛋白-1（NRP1）在结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）耐药机制中的关键作用。通过虚拟筛选和实验验证，研究人员发现降脂药匹伐他汀（Ptv）可高效抑制NRP1，并在体外和体内实验中成功逆转奥沙利铂（OXP）和顺铂（DDP）耐药性。机制上，Ptv通过破坏NRP1-ZFX（锌指X染色体蛋白）信号轴，诱导耐药相关蛋白降解，为克服临床MDR提供了创新策略和候选药物。

　　癌症化疗面临的最大难题之一是肿瘤细胞产生的多药耐药性（MDR）。当癌细胞对结构功能各异的药物都产生抗性时，治疗往往陷入僵局。结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）这两种高发恶性肿瘤尤为如此——铂类药物（如奥沙利铂和顺铂）本是治疗主力军，却有超过90%的患者因耐药导致治疗失败。传统策略对此束手无策，急需破解耐药机制的新靶点。近年研究暗示神经纤毛蛋白-1（NRP1）可能与耐药相关，但它在MDR中的具体角色和治疗潜力仍是谜团。更棘手的是，临床上尚无获批的NRP1靶向药物。 针对这一困境，中国药科大学（China Pharmaceutical University）的研究团队展开了攻关。他们发现降脂药物家族他汀类可能暗藏玄机：这类药物虽常用于心血管疾病，但已有研究提示其具有抗肿瘤增效作用。团队通过系统研究，首次揭示了匹伐他汀（Pitavastatin, Ptv）通过靶向NRP1逆转MDR的全新机制，相关成果发表于药理学权威期刊《Biochemical Pharmacology》。 研究团队运用了四大关键技术：首先通过TCGA数据库生物信息学分析明确NRP1与CRC/NSCLC患者不良预后的关联；采用虚拟筛选结合分子对接技术从化合物库中筛选NRP1抑制剂；建立奥沙利铂耐药HCT116细胞（HCT116/L）和顺铂耐药A549细胞（A549/DDP）模型进行体外药敏试验；并构建小鼠移植瘤模型完成体内药效验证。 **NRP1 upregulation mediates MDR in CRC and NSCLC** 对TCGA数据的挖掘显示，NRP1高表达显著降低CRC和NSCLC患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。在耐药细胞株中，NRP1蛋白水平显著升高，且与经典耐药标志物P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白1（ABCC1）呈正相关。基因敲低NRP1可有效恢复耐药细胞对化疗药物的敏感性。 **Virtual screening identifies Ptv as a potent NRP1 inhibitor** 通过分子对接虚拟筛选，结合表面等离子共振（SPR）和细胞热位移分析（CETSA），证实匹伐他汀（Ptv）能直接结合NRP1蛋白，结合常数K_D达5.72μM。在耐药细胞中，Ptv处理显著抑制NRP1表达。 **Ptv reverses MDR in vitro and in vivo** 体外实验证实，非细胞毒性浓度的Ptv使HCT116/L细胞对OXP的IC₅₀值降低7.3倍，使A549/DDP细胞对DDP的IC₅₀值降低4.2倍。在移植瘤小鼠模型中，Ptv与化疗药联用使肿瘤体积缩减达67.5%（HCT116/L）和58.3%（A549/DDP），且未增加毒性。 **Ptv suppresses MDR through mevalonate pathway inhibition** 机制研究表明，Ptv通过抑制甲羟戊酸途径（mevalonate pathway）关键酶HMG-CoA还原酶（HMGCR），阻断了香叶酰香叶酰焦磷酸（GGPP）合成。GGPP缺失导致NRP1无法正常膜定位和发挥功能。 **Ptv promotes ZFX degradation by disrupting NRP1-ZFX axis** 深入探索发现，NRP1通过支架蛋白作用稳定锌指X染色体蛋白（Zinc finger X-chromosomal protein, ZFX）。Ptv结合NRP1后，触发泛素-蛋白酶体系统对ZFX的降解，破坏NRP1-ZFX信号轴，进而下调下游耐药蛋白P-gp和ABCC1的表达。 **讨论与意义** 该研究首次阐明NRP1-ZFX轴是驱动CRC和NSCLC多药耐药的核心机制。突破性发现匹伐他汀作为NRP1抑制剂，通过阻断甲羟戊酸通路和诱导ZFX降解双重作用逆转耐药。其重要意义在于： 1. **机制创新**：揭示NRP1-ZFX这一全新耐药信号轴，为理解MDR提供新视角 2. **药物重定位**：首次明确他汀类药物（尤其是Ptv）的NRP1靶向抑癌机制 3. **临床转化优势**：匹伐他汀作为已上市药物，安全性明确，可快速推进临床验证 4. **广谱潜力**：研究证实该策略对CRC和NSCLC两类高耐药性肿瘤均有效 该工作不仅为克服癌症MDR提供了极具前景的治疗策略，也开创了"老药新用"靶向NRP1的先河。未来可进一步探索Ptv与其他化疗方案的联用价值，以及该通路在其他耐药性肿瘤中的普适性。