综述：PIWIL/piRNA-OTX2调控网络：视网膜母细胞瘤癌症干性表观遗传调控的新兴模型

这篇综述创新性地提出了PIWIL/piRNA-OTX2轴通过表观遗传机制（如染色质重塑、组蛋白修饰H3K27me3等）调控视网膜母细胞瘤（RB）癌症干细胞（CSC）特性的假说模型，揭示了PIWIL4异常表达通过顺式调控模块（CRMs）影响OTX2转录活性，进而激活Wnt/β-catenin等致癌通路的关键作用，为RB靶向治疗提供了新思路。

　　

PIWIL/piRNA-OTX2调控网络：视网膜母细胞瘤干性调控的表观遗传密码

Abstract
最新研究发现PIWIL/piRNA通路在癌症中的调控作用已超越其在生殖生物学中的传统认知。视网膜母细胞瘤（RB）作为儿童视网膜恶性肿瘤，除RB1基因缺失外，表观遗传改变同样关键。研究表明PIWIL4在RB中显著上调，其敲除会干扰OTX2、SOX2和NANOG等干性相关因子的表达。本文提出PIWIL/piRNA可能通过招募表观遗传修饰因子至OTX2基因的顺式调控模块（CRMs），改变染色质可及性并影响转录因子结合，从而激活Wnt/β-catenin等致癌通路。这一理论框架将PIWIL/piRNA-OTX2轴定位为RB癌症干细胞（CSC）动态的潜在调控枢纽。

Introduction
RB作为由RB1双等位基因突变引发的罕见儿童视网膜肿瘤，其分子机制仍存在大量未知。近年研究发现，除遗传突变外，表观遗传修饰如染色质重塑、DNA甲基化和非编码RNA（ncRNA）调控在RB发生中起关键作用。其中，PIWI-interacting RNA（piRNA）作为一类24-32nt的小非编码RNA，与PIWI蛋白形成piRISC复合物，不仅参与转座子沉默，还能通过表观遗传编程调控体细胞基因表达。人类PIWI家族包含PIWIL1-4四种亚型，其异常表达与乳腺癌、胃癌等多种癌症预后不良相关。在RB中，PIWIL4与OTX2的相互作用可能通过调控干性相关通路影响肿瘤进展。

Chromatin arrangement
染色质的动态空间排列直接影响核小体定位、转录调控因子招募和基因表达。核小体重塑对染色质高级结构的形成至关重要，能响应DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K4me²标记活跃转录基因）等表观遗传变化。这些修饰在细胞分裂中被继承，构成表观遗传记忆的基础。

Epigenetic alterations in cancer
癌症的特征之一是基因表达调控程序的紊乱。虽然以往研究多关注蛋白编码区突变，但人类基因组非编码区的CRMs（如增强子和启动子）的异常调控同样关键。PIWIL/piRNA系统可通过DNA甲基化或组蛋白修饰（如H3K27me³去甲基化酶UTX的招募）靶向这些区域，影响致癌基因表达。

Regulation of orthodenticle box 2 (OTX2)
同源盒转录因子OTX2在脑和眼发育中起核心作用，近年研究发现其能维持CSC自我更新能力。在RB中，OTX2过表达与干性亚型相关，其表达受PIWIL4通过CRMs的表观遗传调控，进而影响下游靶基因如TSPAN12、EphA2和ZNF蛋白的表达。

PIWI/piRNA-mediated epigenetic regulation of cis-regulatory modules
PIWI/piRNA复合物能通过引导表观遗传修饰酶（如DNA甲基转移酶）靶向CRMs，改变染色质状态。例如PIWIL4可能通过调控OTX2启动子区的H3K4me²水平，影响转录因子结合效率，从而建立有利于癌症干性维持的表观遗传景观。

An emerging model for PIWI/piRNA-mediated regulation of OTX2 in RB
组织特异性基因的染色质特征与其表达模式密切相关。研究发现H3K4me²在OTX2等干性基因的CRMs中富集，而PIWIL4异常表达可能破坏这种修饰平衡，导致OTX2持续激活，进而通过Wnt/β-catenin等通路促进肿瘤干细胞特性。

PIWI-like proteins and stemness-associated factors in RB
PIWIL蛋白在RB和胶质母细胞瘤（GBM）等肿瘤中高表达，与OLIG2、SOX2等干细胞标志物共定位。实验证实PIWIL4敲除会显著降低RB细胞中OTX2和VEGFR2的表达，提示其在维持肿瘤干性中的核心作用。

Conclusion and future perspectives
随着测序技术的进步，肿瘤异质性和表观遗传调控的复杂性日益凸显。靶向PIWIL/piRNA-OTX2轴可能通过同时干扰表观遗传修饰和致癌通路，为RB治疗提供新策略。未来需进一步解析该网络中CRMs的动态互作机制及其在治疗抵抗中的作用。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持的观点）