综述：靶向激素相关信号重编程乳腺癌抗肿瘤免疫反应的研究进展与应用前景

这篇综述深入探讨了激素信号（雌激素ER、孕激素PR、雄激素AR）与乳腺癌免疫微环境（TME）的交互作用，揭示了抗激素治疗通过调节免疫细胞（如增强T细胞活性、抑制MDSCs）重塑"冷肿瘤"特性的机制，并提出联合内分泌治疗与免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）的创新策略，为HR+和TNBC亚型提供转化医学新思路。

　　

Abstract

乳腺癌作为高度异质性疾病，对激素疗法和免疫疗法的反应差异显著。尽管传统上被视为"冷肿瘤"，新证据表明激素信号具有免疫调节功能，且治疗可动态改变肿瘤免疫微环境。抗激素治疗能双向调控免疫细胞——既增强抗癌免疫细胞（如CD8⁺ T细胞）功能，又减少免疫抑制细胞（如调节性T细胞T_reg）浸润，这种特性为联合治疗提供了分子基础。

Introduction

全球女性发病率首位的乳腺癌可分为HR⁺、HER2⁺和TNBC亚型。免疫系统通过识别肿瘤抗原发挥监视作用，但乳腺癌常通过低突变负荷和免疫抑制性TME逃逸。值得注意的是，雌激素（E2）等激素不仅驱动肿瘤进展，还通过GPER等受体调控髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集，形成免疫豁免微环境。临床数据显示，免疫治疗对TNBC有效但对HR⁺亚型响应有限，这促使研究者探索激素-免疫交互机制。

The landscape of hormone receptor expression in diverse immune cell subsets

ERα在CD4⁺ T细胞高表达，而ERβ主要存在于巨噬细胞；AR在B细胞和中性粒细胞中显著。膜受体GPER的激活可诱导树突状细胞（DCs）成熟障碍，导致抗原提呈缺陷。特别值得注意的是，孕激素通过PR-B亚型促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，这种免疫细胞表型转换与PD-L1上调直接相关。

Targeting hormonal signals to modulate the antitumor immune response

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如他莫昔芬可降低CTLA-4表达，而CDK4/6抑制剂通过RB-E2F通路增加肿瘤抗原呈递。临床前模型显示，AR拮抗剂恩杂鲁胺可使"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，使免疫细胞浸润增加3倍。表观遗传学研究发现，DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）可解除ERα对CXCL10趋化因子的抑制，增强NK细胞迁移。

Targeting endocrine therapy resistance pathways to reprogram antitumor immune responses

针对PI3K/AKT/mTOR通路（如alpelisib）的抑制剂能逆转T细胞耗竭状态，使IFN-γ分泌提升50%。而HDAC抑制剂通过乙酰化STAT3增强CD8⁺ T细胞干性。值得注意的是，EGFR/HER2双靶药物拉帕替尼可同步下调VEGF和IL-10，打破血管-免疫抑制轴。

Conclusions

激素信号重编程为乳腺癌免疫治疗提供了四重机遇：①逆转TME免疫抑制；②增强肿瘤抗原性；③克服内分泌耐药；④实现亚型特异性精准调控。未来需开发新型生物标志物（如ERα/PD-L1共表达评分）来指导联合治疗方案。

Funding

辽宁省自然科学基金（项目编号：2024-MSLH-571）资助。

CRediT authorship contribution statement

通讯作者Shunchao Yan完成核心理论构建，Zhijie Zhang负责临床数据整合，Jiale Ji进行生物信息学分析，Murshid Imam完成图表可视化。所有作者声明无利益冲突。图示均通过BioRender平台制作。