综述：靶向YY1-Bcl2-c-Myc轴治疗非霍奇金淋巴瘤

这篇综述系统阐述了YY1-Bcl-2-c-Myc分子轴在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的核心调控作用，揭示了该轴通过MDM2/NF-κΒ/SENP1等多通路交叉对话介导肿瘤耐药机制，并探讨了siRNA、HDAC抑制剂等靶向治疗策略，为克服R-CHOP方案耐药性提供了新思路。

　　

Abstract
非霍奇金淋巴瘤(NHL)作为具有高度异质性的恶性肿瘤，其治疗面临复发耐药等重大挑战。近年研究发现，YY1、Bcl-2和c-Myc三个关键癌基因构成的分子调控轴，通过复杂的信号网络驱动NHL进展。

Introduction
NHL占淋巴瘤病例的90%，包含60余种亚型，5年生存率仅60-70%。传统R-CHOP方案对伴c-Myc/Bcl-2共表达的"双重打击"淋巴瘤疗效有限。流行病学预测2040年全球NHL病例将激增43%，亟需开发精准靶向治疗。

Pathogenesis of NHL
辐射暴露、化学致癌物等环境因素通过诱发基因异常促进淋巴瘤发生。值得注意的是，YY1作为多功能锌指转录因子，能双向调控包括p53/ERK在内的18条信号通路，其过表达与NHL不良预后显著相关。

Role of YY1
YY1（又称NF-E1）通过结合MDM2启动子增强其表达，进而降解p53肿瘤抑制蛋白。在DLBCL中，YY1还能激活SENP1去SUMO化酶，促进NF-κΒ信号传导，这些发现为靶向干预提供了新靶点。

General properties of Bcl-2
线粒体外膜蛋白Bcl-2家族包含促生存（如Bcl-xl）和促凋亡（如Bax）亚群。在滤泡性淋巴瘤中，t(14;18)染色体易位导致Bcl-2过表达，使肿瘤细胞获得凋亡抵抗特性。

General properties of c-Myc
c-Myc的N端结构域可结合细胞周期调控蛋白，其过表达见于90%的伯基特淋巴瘤（伴t(8;14)易位）。值得注意的是，c-Myc还能上调葡萄糖代谢相关基因，满足肿瘤细胞的瓦氏效应需求。

Establishment of the Axis
该轴的核心在于YY1通过抑制p53间接上调Bcl-2，同时激活E2F1增强c-Myc转录。实验证实，三者在DLBCL中形成正反馈环路：c-Myc可结合YY1启动子增强其表达，而YY1又能稳定c-Myc蛋白。

Therapeutic Strategies
目前靶向方案包括：

1. YY1 siRNA纳米颗粒（可使DLBCL细胞凋亡增加300%）
2. 抗疟药伯氨喹（阻断Stat3/EGFR核转位）
3. Venetoclax（Bcl-2抑制剂）联合HDAC抑制剂
4. CRISPR-Cas9靶向敲除c-Myc增强子

Future Perspectives
基于单细胞测序解析该轴的时空动态变化、开发双特异性抗体同时靶向三个分子、探索微生物组对轴活性的调控等方向，将推动NHL精准治疗的发展。作者团队特别强调需关注YY1-SENP1-p53这条新发现的调控支路在耐药中的作用。