靶向自组装铜-氨基酸纳米叶片通过化学动力学疗法和类铜死亡机制治疗深部细菌感染

为解决抗生素耐药性(AMR)和深部细菌感染治疗难题，浙江大学研究人员开发了透明质酸(HA)修饰的铜-N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)纳米叶片(CNH NLs)。该纳米载体通过pH响应释放Cu2+，协同化学动力学疗法(CDT)与类铜死亡机制，在MRSA角膜炎和铜绿假单胞菌肺炎模型中实现精准抗菌，为深部感染治疗提供新策略。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生危机，传统抗生素面对深部细菌感染和生物膜时往往力不从心。铜离子(Cu²⁺)虽具广谱抗菌潜力，但存在靶向性差、易被蛋白螯合失活等问题。浙江大学生物医用材料研究所团队在《Biomaterials》发表研究，通过配位自组装技术构建了透明质酸(HA)修饰的铜-N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)纳米叶片(CNH NLs)，为深部感染治疗提供创新方案。

研究采用配位自组装制备Cu-NAC纳米叶片(CN NLs)，经HA静电修饰获得CNH NLs。通过pH响应性实验、体外抗菌测试和小鼠MRSA角膜炎、铜绿假单胞菌肺炎模型验证疗效，结合转录组学分析作用机制。

制备与表征
通过Cu²⁺/NAC摩尔比优化获得叶片状纳米结构，HA修饰使粒径从180nm增至220nm，Zeta电位由-15mV变为-25mV。X射线光电子能谱证实Cu²⁺与NAC的-SH/-COOH配位，HA涂层提高血清稳定性至48小时以上。

抗菌机制
酸性环境(pH 5.5)下CNH NLs快速释放Cu²⁺，通过：1)破坏膜电位使胞内Cu²⁺浓度提升8倍；2)消耗谷胱甘肽(GSH)增强化学动力学效应，产生活性氧(ROS)升高5倍；3)诱发类铜死亡，透射电镜显示细菌皱缩及脂质过氧化特征。对MRSA和铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度(MIC)达4μg/mL。

体内疗效
静脉注射后，CD44介导的巨噬细胞靶向使感染部位富集量提高6倍。MRSA角膜炎模型显示24小时内菌落数降低99%，肺炎模型肺组织炎症因子下降80%，显著优于万古霉素组。

该研究创新性地将化学动力学疗法与类铜死亡机制结合，HA修饰实现"隐形"递送与炎症靶向的双重优化。pH响应性释放特性有效规避系统性毒性，为深部感染治疗提供兼具科学性与临床转化价值的新范式。