靶向肺癌的1,4-萘醌-糖缀合物设计与合成：基于点击化学的糖杂化分子诱导凋亡机制研究

针对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中耐药性与靶向治疗局限性的问题，研究人员通过铜催化点击化学构建了16种新型1,4-萘醌-O/N-三唑糖缀合物(5c/6d IC50达5.17-9.74 μM)。该糖杂化分子通过调控Bax/Bcl2凋亡通路及抑制EGFR活性，显著诱导A549/H1975细胞凋亡，为肺癌治疗提供了新型候选药物。

　　

肺癌作为工业化国家首要致死病因，其治疗面临化疗耐药、靶向药物局限性等重大挑战。1,4-萘醌类化合物因其独特的氧化还原特性成为抗癌药物设计的重要骨架，而糖缀合物通过改善药物代谢特性展现出协同增效潜力。印度尼赫鲁大学(Jawaharlal Nehru University)的研究团队创新性地将两者通过三唑环桥接，构建了具有双靶向功能的糖杂化分子。

研究采用铜催化叠氮-炔环加成反应(点击化学)高效构建了16个1,4-萘醌-O/N-三唑糖缀合物。通过MTT法检测A549细胞毒性，发现O-三唑连接的5c(IC₅₀=5.17 μM)和N-三唑连接的6d(IC₅₀=7.89 μM)活性最佳，对耐药株H1975仍保持9.59-9.74 μM的抑制活性。AO/EB双染及Western blot证实其通过上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl₂，使Bax/Bcl₂比值提升3.2倍，激活Caspase-3/PARP凋亡通路。分子对接显示5c与EGFR(PDB:1M17)活性位点形成氢键和π-π堆积，结合能达-6.78 kcal/mol。

化学合成
以2-羟基-1,4-萘醌为起始原料，经炔丙基化获得关键中间体1a/2a，与糖基叠氮化物通过Cu(I)催化[3+2]环加成，以62-89%收率获得目标产物，经¹H/¹³C NMR和HRMS确证结构。

抗肿瘤活性
• 化合物5c对A549、H1922、H1975三株细胞的IC₅₀分别为5.17、7.97、9.74 μM，优于阳性对照顺铂
• 流式细胞术显示5c处理组凋亡率达43.7%，G0/G1期阻滞显著
• 免疫印迹证实5c使Bcl₂表达降低58%，Bax提升2.3倍

分子机制
分子动力学模拟揭示5c的萘醌酮环与EGFR的Met793形成疏水作用，糖基部分与Lys745产生氢键网络，其结合模式与奥希替尼相似但具有更优的配体效率。

该研究首次将1,4-萘醌骨架与糖基通过三唑环精准偶联，创制的糖杂化分子兼具靶向EGFR和调控凋亡通路的双重功能。特别值得注意的是，5c对T790M突变型H1975细胞仍保持纳摩尔级活性，这为克服EGFR-TKI耐药提供了新思路。论文发表于《Bioorganic Chemistry》标志着糖杂化策略在抗肿瘤药物设计中的突破性进展。