新型CB2激动肽的骨促进活性及其在帕金森病治疗中的纳米前药策略研究

为解决帕金森病（PD）治疗中氧化应激、炎症和α-突触核蛋白（α-syn）聚集等关键病理问题，研究人员设计了一种基于艾地苯醌（IDB）的纳米前药共轭物（IDBP NMs）。该研究通过自组装纳米胶束技术，显著提升了IDB的递送效率，并在细胞和果蝇模型中证实了其通过清除活性氧（ROS）、抑制炎症和减少α-syn聚集的神经保护作用，为PD治疗提供了新型多靶点干预策略。

　　

帕金森病（PD）是一种以黑质多巴胺能神经元进行性丢失为特征的神经退行性疾病，患者大脑中普遍存在氧化应激、炎症反应和α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集等病理现象。尽管左旋多巴等药物可缓解症状，但无法阻止疾病进展。艾地苯醌（IDB）作为辅酶Q10类似物虽具抗氧化潜力，却因水溶性差、代谢快等问题难以有效递送至脑部。针对这一难题，汉中职业技术学院（Hanzhong Vocational and Technical College）与汉中市人民医院的研究团队创新性地开发了IDB纳米前药共轭物（IDBP），通过过氧化氢响应性草酸酯键连接聚乙二醇（PEG）与IDB，形成可自组装纳米胶束（IDBP NMs）。

研究采用三大关键技术：1）模块化合成法构建两亲性IDBP共轭物；2）动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米胶束理化性质；3）利用鱼藤酮（Rot）诱导的PC12细胞模型和w¹¹¹⁸果蝇模型评估神经保护效应。

设计、合成与表征
通过酯化反应将IDB与PEG模块共价连接，形成的IDBP能在氧化应激环境中特异性释放活性成分。DLS显示其粒径为85.3±2.1 nm，TEM证实为均匀球形结构。

细胞保护机制
在Rot处理的PC12细胞中，IDBP NMs使细胞存活率提升至82.5%，显著降低活性氧（ROS）和炎症因子（IL-6、TNF-α）。Western blot分析显示α-syn聚集减少56.7%。

果蝇模型验证
IDBP NMs处理组幼虫脑部ROS水平下降47.3%，成虫寿命延长32.8%，运动功能障碍改善率达64.2%。

结论与意义
该研究首次将CB2激动肽的骨促进活性与PD治疗相结合，证实IDBP NMs通过三重机制（抗氧化、抗炎、抑制α-syn）发挥神经保护作用。其创新性在于：1）过氧化氢响应性释放实现病灶靶向；2）纳米胶束突破血脑屏障；3）模块化设计为其他疏水性药物递送提供范式。论文发表于《Bioorganic Chemistry》，为PD的临床治疗开辟了新路径。